慢性肾脏病 (CKD) 是一种复杂的疾病，影响着全球约 13% 的人口。随着时间的推移，CKD 可导致肾功能不全并进展为终末期肾病和心血管疾病，与 CKD 相关的并发症可能会加速疾病进展和心血管相关疾病的风险。早期 CKD 无症状，仅在疾病并发症出现的后期出现症状，例如肾功能下降和存在与该疾病相关的其他合并症。在疾病的晚期，当肾功能明显受损时，患者只能接受透析或移植治疗。可用的治疗选择有限，随着老年人口和与疾病相关的合并症患病率的增加，CKD 的患病率将上升。

回顾资料，关于心血管内科在CKD诊疗中发挥的价值及意义，虽有一些研究已发表，但在临床工作中两者并未真正达到有效的融合。为此，广东省人民医院陈纪言教授以一个病例深入思考在CKD治疗中，心内科医生如何发挥主观能动性，并强调CKD的治疗，虽是一项MDT（多学科协作）的诊疗策略，但心血管内科医生应发挥其主力军的作用，如此CKD治疗方能真正开启新时代。

65岁女性患者，2年前急性冠脉综合征（ACS）行LAD（左冠状动脉前降支）介入治疗，T2DM（2型糖尿病），高LDL-C血症，HT，Cr 96umol/L，eGFR 50.6ml/min/1.73m2，CKD Ⅲ期。

针对本病例的系列问题，陈教授进行由浅入深、由点到面的深入探讨和分析，并给出相应建议。

依据2022年AHA科学申明和2020年USRD（美国肾脏数据系统）年报的研究数据表明，大多数患者(50%-60%)，在进展为ESRD（终末期肾病）之前，死亡与心血管疾病相关。美国大型健康随访计划，从1996-2001年随访了27998例慢性肾病患者，观察其共病情况及进展为ESRD或死亡的的临床结局。结果显示，大多数CKD患者在进展为ESRD前就死亡，死亡与CVD（心血管疾病）相关。

图左：美国大型健康随访计划；图右：USRD2020年报

依据KDIGO指南中对于CKD Ⅲ期患者延缓进展的推荐如下：

但是，对于上述推荐的临床意义究竟如何，陈教授提到疗效甚微。对此，他进一步强调以往的临床工作对CKD的管理疏于防范，未来值得各位同道深入思考，并从疾病负担及对预后影响，既往干预性研究资料以及新药在CKD管理中的价值三方面，依据循证医学证据，剖析问题，发人深省。

参考美国的一项大型调查数据研究发现，ESKD的疾病负担比较高，且其发病率和患病率呈逐年增长的趋势。

究其原因，依据美国数据显示糖尿病是肾衰竭的主要原因。囊性肾病和肾小球肾炎的影响相对较小，但糖尿病和高血压对CKD的发病密切相关。

透析患者的死亡率很高，但与癌症等其他疾病相比，死亡率如何却知之甚少。2019年《美国肾脏病杂志》的《事件维持性透析患者与事件实体器官癌患者的死亡率：基于人群的队列》这篇文章，比较了维持性透析患者与常见癌症患者的生存率，以加深对终末期肾病负担的理解。研究纳入了1997 年至 2015 年，加拿大的 33500 例维持性透析患者和 532452 例癌症患者，观察其全因死亡率的未调整10年生存率，发现CKD患者预后较差。

2017年《国际肾脏杂志》发表了《早期肾脏受累的糖尿病可能会将预期寿命缩短 16 年》这篇文章，在其研究中发现糖尿病合并早期 CKD 患者的预期寿命平均缩短了 16 年。与无 CKD 的糖尿病患者或无糖尿病的早期 CKD 患者相比，该人群的死亡风险增加了一倍，与参考人群相比增加了三倍。然而，值得注意的是，绝大多数早期 DKD（糖尿病肾病）参与者 (98%) 并不知道有如此严重的情况。

在 30 岁时，与参考组相比，早期 DKD 参与者的预期寿命男性短 14.8 年，女性短 16.9 年。在 50 岁时，与参考组相比，男性和女性早期 DKD 参与者的预期寿命分别缩短了 11.5 年和 14.1 年。相比之下，在 30 岁时，糖尿病无 CKD 组的预期寿命缩短 10.2 岁（男性）和 11.7 岁（女性），而 CKD 无糖尿病组的预期寿命缩短 5.7 岁（男性）和 6.7 岁（女性）。早期 CKD 定义为无糖尿病的 Ⅰ至Ⅲ期 CKD。糖尿病被定义为没有 CKD 的糖尿病。早期 DKD 定义为早期 CKD Ⅰ至Ⅲ期的糖尿病。

目前来说，由于CKD患者早期无症状，认知率仍不足。2022年《Advances in Therapy》杂志发表了《临床实践中慢性肾脏病的叙事回顾：当前挑战和未来展望》研究，提到回顾既往数据显示，CKD大多起病隐屠。CKD早期G1-G3a期，由于患者多无临床症状，容易被忽视，使得错过早期干预时机；当CKD进展为G3b及以上时，患者出现劳累、皮肤瘙痒、关节疼痛、肌肉痉挛、水肿等临床症状，诊断率提升。但此时的临床和经济负担显著增加。

2018年《Current Diabetes Reports》报道了关于《美国糖尿病肾病的现状》的文章，根据USRDS显示，对比美国人群不同CKD阶段的患病率及知晓率后，发现大量患者处于早中期，但早期认知率严重不足。

依据多项研究发现，极少治疗方法被批准用于治疗CKD，但有在DKD和NDKD（非糖尿病肾病）人群中取得成功的试验。

《新英格兰医学杂志》发表的《氯沙坦对 2 型糖尿病合并肾病患者肾脏和心血管结局的影响》和《血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦对2型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用》两篇文章，证实氯沙坦和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂厄贝沙坦可有效预防 2 型糖尿病引起的肾病进展。

2型糖尿病是全球肾衰竭的主要原因，但很少有有效的长期治疗方法可用。在钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2) 抑制剂的心血管试验中，探索性结果表明此类药物可能会改善 2 型糖尿病患者的肾脏结局。2019年《新英格兰医学杂志》发表了《卡格列净和2型糖尿病和肾病的肾脏结局》这篇文章，该研究是一项双盲、随机试验，分配患有2型糖尿病和白蛋白尿慢性肾病的患者接受卡格列净（一种口服SGLT-2抑制剂，剂量为每天100mg或安慰剂）。主要结局是终末期肾病（透析、移植或持续估计的 GFR <15 ml/min/1.73 m2)，血清肌酐水平翻倍，或死于肾脏或心血管原因。

研究发现在2型糖尿病合并肾病患者中，卡格列净组肾衰竭和心血管事件的风险低于安慰剂组，中位随访时间为2.62年。

由于慢性肾病患者出现不良肾脏和心血管结局的风险很高，对于伴有或不伴有2型糖尿病的慢性肾病患者，达格列净药物治疗效果如何。2020年《新英格兰医学杂志》的《达格列净在慢性肾病患者中的应用》这篇文章给出答案。研究发现达格列净显著降低主要研究终点风险39%，且无论是否合并糖尿病获益一致。

达格列净显著降低主要研究终点风险。主要终点定义为:eGFR持续下降≥50%，终末期肾病，肾病死亡或心血管死亡

无论基线是否合并糖尿病，UACR水平和eGFR水平，主要终点获益一致

对于达格列净的药效，另有研究发现它具有显著降低全因死亡风险31%，延长CKD患者1.78年的生命。

达格列净显著降低全因死亡

达格列净治疗可延长DAPA-CKD人群1.78年的生命。针对DAPA-CKD人群的经济学成本效益分析，通过马尔可夫模型评估标准疗法联合达格列净对比标准疗法治疗CKD的成本效益

另一项研究是2022年发表的《EMPA-KIDNEY 试验的设计、招募和基线特征》这篇文章，该研究是在CKD患者的特定人群中，对SGLT-2抑制剂恩格列净对肾脏和心血管疾病的影响进行测试。由于该试验疗效明显，得到阳性结果，所以研究提前终止了。

SGLT-2抑制剂是通过影响管-球反馈（TGF），降低肾小球内压,可能对肾脏功能产生有益影响。《循环》杂志的《钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制对1型糖尿病患者肾脏血流动力学的影响》这篇研究提到，达格列净抑制葡萄糖和Na+重吸收，通过血流动力学机制，收缩入球小动脉，降低肾小球囊内压。

TGF修复过程，SGLT2抑制剂作用于近端小管，减少近端小管Na+和葡萄糖重吸收，使得转运到致密斑的 Na+增多，入球小动脉收缩

《新英格兰医学杂志》的相关文献中也提到，SGLT-2抑制剂收缩入球小动脉和RAASi扩张出球小动脉均降低肾小球内压。

此外，另一篇研究报道了非奈利酮（Finerenone）通过多个研究全面探索用于CKD伴T2D的有效性和安全性。Ⅲ期研究发现非奈利酮可减少CKD伴T2D患者的肾功能衰竭和疾病进展，且对心血管死亡率和事件发生率也有减少作用。

非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮在涉及CKD和 2 型糖尿病患者的短期试验中减少了白蛋白尿。然而，它对肾脏和心血管结局的长期影响尚不清楚。2020年《新英格兰医学杂志》的《Finerenone 对 2型糖尿病患者慢性肾脏疾病结局的影响》这篇文章，报道了在 2.6 年的中位随访期间，finerenone 组 2833 名患者中的 504 名（17.8%）和安慰剂组 2841 名患者中的 600 名（21.1%）发生了主要结局事件（风险比，0.82；95 % 置信区间 [CI]，0.73 至 0.93；P = 0.001）。关键的次要结局事件发生在各组的 367 名患者（13.0%）和 420 名患者（14.8%）中（风险比，0.86；95% CI，0.75 至 0.99；P = 0.03）。总体而言，两组的不良事件发生率相似。与安慰剂相比，finerenone 与高钾血症相关的试验方案中断发生率更高（分别为 2.3% 和 0.9%）。

研究得出结论，在 CKD 和 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，使用 Finerenone 治疗导致 CKD 进展和心血管事件的风险更低。

2021年《欧洲心脏病杂志》发表了一篇令人鼓舞的研究结果，FIDELITY将上述研究汇总分析后，得出如下结论，对于白蛋白尿(5000mg/g＞UACR≥30 mg/g)、CKD1-4期伴T2D且血压和HbA1c控制良好，接受最优RASi治疗的患者，非奈利酮可以：

a.显著降低心血管复合终点风险达14%。非奈利酮可快速且持续降低心衰住院风险达22%；且无论基线eGFR或UACR如何，是否接受SGLT-2is或GLP-1RA治疗，非奈利酮均表现出一致的CV获益。

b.显著降肾脏复合终点风险达23%。非奈利酮使用4个月后，非奈利酮组UACR水平较安慰剂组多降低32%，且作用持续；非奈利酮显著降低肾脏终点中所有非致命性结局的发生率，其中包括降低ESKD发生率达20%。

此外，对于非奈利酮的安全性。研究发现非奈利酮组和安慰剂组不良事件发生率相似；对性腺无影响；高钾血症发生率较安慰剂组升高，但对临床影响较轻微，导致永久停药的高钾血症发生率仅为1.7%。

结合本文病例，陈教授强调，对于干预靶点，除传统的干预靶点外，CKD是新的干预靶点，ACEi/ARB，SGLT2i有明确的依据，MRA有初步依据。对于上述内容，陈教授总结如下：

1.对于CKDⅠ期-Ⅳ期患者，可以不通过透析治疗来改善预后，但临床工作中心内科医生往往缺乏认识，以至于患者进展到不利状态转而去肾内科透析，导致长期预后较差。

2.CKD有高疾病负担，预后差。目前已积累足够的资料支持对CKD积极的处理，延缓其进程，改善其预后新时代已开启，心血管医生是主力军。

3.慢性肾脏疾病影响患者预后，应重视延缓其发展，保护肾功能。

4.因心肾保护证据充分，SGLT-2i有望成为肾保护的一线药物。

5.新一代MRA很有希望成为 DKD保护性药物。