颅内静脉和静脉窦血栓形成 (cerebral venous and sinus thrombosis, CVST)，是一种少见的脑血管病，仅占脑血管病的0.5%-1%。其中，脑深静脉血栓少见，占CVST总数的3%-11%，与浅静脉血栓相比，有着不同的临床、影像学特点及预后。由于该病临床表现缺乏特异性，不同部位的病因及临床表现均不同，因此临床上容易漏诊或误诊。多年的循证医学证据表明，抗凝是CVST治疗的基础与关键。来自首都医科大学附属北京天坛医院的龚浠平教授以《脑静脉系统血栓的抗凝治疗》为题，分析与总结了近年来的相关文献和最新研究，重点为我们讲解抗凝治疗的剂量、种类和时程，并提出展望。

1.临床表现

（1）全脑症状（颅内压增高）

（2）局部症状：局部引流障碍所致静脉性出血（脑叶出血、cSAH）或梗死、癫痫（发生率约为40%，早期癫痫的发生率为6.9%）、搏动性耳鸣。

临床表现主要取决于血栓形成部位、范围、进展速度、静脉侧支循环建立情况以及继发的脑实质损害的范围和程度。

2.临床诊断

CVST的发病形式和临床表现多样，没有特异性。单靠临床表现不能诊断CVST，确诊必须建立在影像学基础上。

诊断思路：首先综合临床表现和影像学检查判定是否为CVST，然后再确定病因。

3.治疗

抗凝治疗；血管内治疗；治疗并发症；对因治疗。其中，抗凝治疗是最基本、最重要的治疗。

因为CVST往往会合并颅内出血，所以在抗凝治疗上，早期是有争议的。

根据现存资料，最早在1991年，一名妇产科医生针对肝素用于静脉窦血栓患者进行的一个双盲随机对照试验。把静脉窦血栓患者随机分成两组，一组使用肝素，另外一组作为对照组，结果发现使用肝素的这组患者，临床结局要明显好于对照组。这个随机对照试验，奠定了肝素类药物用于颅内静脉血栓的地位。

随着对疾病的认识，以及肝素类药物使用范围的增加。2010年，欧洲神经病学联盟把静脉内肝素以及皮下用低分子肝素，第一次写进了颅内静脉血栓（CVT）的治疗指南。随后在2011年，美国心脏病学会和卒中学会制订的指南里也相应地更新了这部分内容，定义了CVT患者可以使用肝素进行治疗。

2017年，欧洲卒中学会（ESO）发布了脑静脉血栓形成的诊断和治疗指南，同样推荐抗凝治疗用于CVT。

2019年，中国颅内静脉血栓形成的诊断和治疗指南，作为我国颅内静脉血栓形成诊断和治疗的一项新的临床指导，推荐无抗凝禁忌的CVT患者应及早接受抗凝治疗，急性期使用低分子肝素，急性期过后应继续口服抗凝药物。

2019年中国颅内静脉血栓形成的诊断和治疗指南：推荐无抗凝禁忌的CVT患者应及早接受抗凝治疗，急性期使用低分子肝素，剂量为90-100IU/kg体重，每日2次皮下注射。

2018年ASH静脉血栓抗凝治疗指南：建议对BMI较高的患者使用基于实际体重的给药方案，而不是设定剂量上限或减量。推荐临床上密切监测出血或血栓形成等并发症的体征和症状，尤其是对于体重>150kg或BMI>40kg/m²的患者。

2021年，发表于欧洲内科学杂志的一篇文章，对住院肥胖患者通过体重确定肝素剂量与使用固定剂量肝素两种方法进行系统评价和荟萃分析，回顾性分析了12项临床研究被确定为静脉血栓栓塞症（VTE）的患者。得出的结论是，低分子量肝素和普通肝素固定剂量方案与基于体重方案的血栓预防情况，分析发现两种给药方案的效果和安全性相似。

关于抗凝治疗的种类，指南推荐——急性期：低分子肝素、普通肝素；急性期后：华法林或其他直接口服抗凝药。

关于急性期后抗凝药的使用，早期指南推荐使用华法林，随着新型口服抗凝药物的出现，临床中也有部分医生尝试直接口服抗凝药物用于深静脉血栓，包括颅内静脉血栓的治疗。2017年，欧洲脑静脉血栓诊断和治疗指南基于在2017年之前的两项小样本研究，证实了直接口服抗凝药物在CVT患者中的有效性，可以被用于急性期后患者，但是样本病例数较少，该推荐有限。

基于新型口服抗凝药物直接用于深静脉血栓和肺栓塞患者的预防获得了明确的证据，直接口服抗凝药物用于颅内静脉血栓治疗的研究陆续展开。

1.利伐沙班用于CVT治疗

2021年发表在《JOURNAL OF DRUG ASSESSMENT》期刊上的一项研究显示，口服药利伐沙班用于CVT是一种安全的选择。

目的： 比较口服利伐沙班与华法林预防CVT患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性。

方法：选择45例患者作为研究对象，入组前均经肝素治疗5-12天且病情稳定。患者被随机分为两组，分别接受口服利伐沙班（20-30mg/d）或华法林（1,3,5mg/d，调整剂量以维持INR 2.0-3.0），持续 3-12个月。在第3、6和12个月的随访中，通过磁共振静脉造影（MRV）和NIHSS量表对患者进行评估。

主要终点：静脉完全再通、良好结局、大出血及血栓复发。

结果：在血管再通方面，两组在第3、6个月随访时组间没有明显差异，在第12个月的随访，两组45例（100%）均实现再通。在良好结局和出血方面，两组3、6、12个月的随访结果均没有差异性。

结论：两组患者在再通和临床结果方面没有显著差异，利伐沙班应用于CVT是一种安全的选择，然而还需要大样本的随机对照研究来证实。

2.达比加群酯用于CVT治疗（RE-SPECT CVT）

 RE-SPECT CVT是一项探索性、前瞻性、随机（1:1）、平行分组、开放标签、多中心临床试验，采用盲法终点判定。

目的：比较达比加群酯与华法林应用于CVT患者的有效性和安全性。

方法：该研究的开展从2016年12月21日至2018年6月22日，9个国家51个分中心进行。入组明确诊断为CVT且接受肝素治疗5-15天后病情稳定的患者120例，随机分为（60例）和华法林组（60例）。达比加群的用法是150mg，每天两次；华法林剂量依据INR进行调整。治疗周期为24周。随访点分别在1、3、6个月，6个月治疗终点后继续随访7天。

主要终点：复发性CVT、大出血、肺栓塞和静脉窦血栓形成。次要终点是脑静脉再通和临床相关的非大出血事件。

结果：达比加群组有1例大出血事件，华法林组有2例；在静脉再通上，达比加群组33例，华法林组35例。

结论：两组的安全性和有效性相当。提示达比加群也是治疗深静脉血栓包括颅内静脉血栓的一种选择。但同样是因为研究样本例数较少，统计学上的效力并不充足。

3.直接口服抗凝药（DOACs）在CVT治疗中的有效性和安全性

新的一篇针对DOACs在颅内静脉血栓治疗中的有效性与安全性的荟萃分析表明，DOACs可以作为CVT患者直接口服抗凝药物的治疗选择。该研究分析了截止到2022年1月符合其系统评价的21项观察性研究和2项随机对照研究，使用DOACs治疗CVT（持续3-12个月）的结果。

方法：n=618（单个研究最少10例使用DOACs）。达比加群酯172例，利伐沙班304例，阿哌沙班115例，未明确定义27例。平均年龄：25-49岁。主要危险因素包括口服避孕药物（4%-66%）、吸烟（10%-47%）、易栓症（6%-55%）等。

结果：死亡率：1.76%；血栓复发：2.05%；血管再通：89%；严重出血事件：2.41%；良好神经功能结局：85.9%。

回顾以往发表的华法林相关数据：死亡率：2.8%（n=706）；血栓复发：2.36%；血管再通：74.3%-81.0%；良好神经功能结局89.1%。

结论：不同的研究设计里，不论是随机对照研究还是观察性研究，直接口服抗凝药物和维生素K拮抗剂，两组患者之间的有效性和安全性没有明显的差异。该系统评价提示直接口服抗凝药物可能是CVT患者抗凝治疗的一个新选择。

4.DOACs vs华法林在CVT中的应用

2022年发表在Stroke上的一篇荟萃分析，评价了DOACs与华法林在CVT患者中的有效性和安全性。

方法：在10665个记录中，筛选出254个符合条件者纳入标准，包括116项观察性研究和 3项随机对照试验。使用的药物DOACs包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班以及达比加群。

结果：DOACs组和华法林组VTE复发的风险相当（RR,0.85 [95% CI,0.52-1.37]）；其他方面：大出血（RR,0.70 [95% CI, 0.40-1.21]），颅内出血（RR, 0.58 [95% CI, 0.30-1.12]），死亡结局（RR, 1.14 [95% CI, 0.54-2.43]），血管再通（RR,0.98 [95% CI,0.87-1.11]），两组间均无明显差异。

结论：荟萃分析表明，在CVT患者中，DOACs和华法林的有效性和安全性相当。鉴于所包括研究的局限性（RCT仅2项、总样本量偏少、结局事件偏少），期待正在进行的RCT和前瞻性观察性研究进一步证实。

5.直接口服抗凝剂与华法林在CVT中的应用研究 (ACTION-CVT)

2022年3月发表在Stroke上的一项多中心国际研究也比较了真实世界中的CVT患者分别接受直接口服抗凝剂（DOACs）与华法林的疗效。

方法：在27个中心的1025名CVT患者中，选择845名符合纳入标准的患者入组。在所有使用新型口服抗凝药物的患者中，13.5%使用达比加群，18.2%使用利伐沙班，66.6%使用阿哌沙班，1.7%使用其他或合用了DOACs。平均随访12个月，比较接受华法林与DOACs治疗的患者的复发性脑或全身静脉血栓形成、死亡和大出血。我们进行了调整逆概率的治疗加权逻辑回归，以比较 2 个治疗组的随访影像再通率。

结果：两组的临床结局中，复发性静脉血栓事件（aHR,0.94 [95% CI,0.51-1.73];P=0.84）、死亡（aHR,0.78 [95% CI,0.22-2.76];P=0.70）和部分/完全血管再通率（aOR,0.92 [95% CI,0.48-1.73];P=0.79），与华法林相比，DOACs治疗在以上方面没有明显差异，但大出血风险较低（aHR,0.35 [95% CI,0.15-0.82]; P= 0.02）。

结论：在CVT患者中，直接口服抗凝药与华法林治疗相比，临床结局和影像学结果相似，而使用直接口服抗凝药的大出血风险更低。也就是说，直接口服抗凝药物治疗CVT替代华法林未来可能会是一个趋势。目前针对这一点，还没有指南做出明确的推荐。

现有指南推荐：①病因明确且临床症状改善：3个月；②病因不明确的高凝状态：6～12个月；③复发性：可考虑终身抗凝。

针对抗凝时程是否要严格做到6-12个月或者是终身抗凝，现在也有一些研究正在进行。例如，如果通过影像手段评估患者获得了完全的血管再通，对于该患者的抗凝时间是否可以短于目前指南推荐的6-12个月。

正在进行中的EXCOA-CVT研究：评估CVT后短期抗凝策略（3-6个月）与长期抗凝策略（12个月）的安全性和有效性。由于该研究尚在进行中目前还没有临床结果，但可以展望：随着影像学的发展与进步，我们对患者静脉窦血栓在慢性期的演变了解得会越来越多，针对不同患者制定个体化的抗凝时程会成为现实。

对于脑静脉血栓形成的抗凝治疗，虽然相关文献和研究结果支持新型口服抗凝药物的有效性和安全性，但是这一结论仍然需要大型前瞻性或随机对照研究的证实，目前权威指南还没有做出明确推荐。龚浠平教授提到，目前有很多中心开始开展或正在开展针对脑静脉血栓形成抗凝治疗的研究，而且随着影像学的发展和临床医生的不断探索，我们对该病的认知会更透彻，未来对该病的诊治一定会更精准。