霍勇-胆固醇管理新理念与冠脉腔内影像学
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导语

近二十年,各国血脂异常管理指南低密度脂蛋白、胆固醇目标值越来越低,尤其针对高危、极高危的患者,这已经成为一种趋势。较低的LDL-C累积暴露可延缓斑块进展并延迟ASCVD事件的发生;新影像技术的精准评估,为ASCVD风险管理从斑块切入奠定了基础;同时新型降低胆固醇药物的应用可极大改善患者依从性,为未来的血脂管理带来变革性突破,这些都为实现胆固醇的科学管理提供了有效的手段。

 

在2022年阜外血脂暨心血管代谢医学高峰论坛上,北京大学第一医院霍勇教授针对胆固醇管理新理念与冠脉腔内影像学从以上四方面进行了详细的介绍。

胆固醇管理目标值更低

各国血脂异常管理指南更新:更低的降脂目标

随着循证医学证据的积累,从1994年至2020年,各国血脂异常管理指南低密度脂蛋白、胆固醇目标值越来越低,尤其针对高危、极高危的患者。更低的降脂目标值已经成为一个趋势,从原来的100、80、70到今天的55、40,新的证据支持更低的LDL-C 转化为心血管获益。

 

 

在2019年ESC/EAS指南中引入了较2016指南更严格的LDL-C治疗目标,血脂管理达标迎来了更大的挑战。

 

 

在19版指南中,对于高危人群,LDL-C目标值从2.6mmol/L降低至1.8mmol/L (I类推荐,证据等级A);对于极高危人群,LDL-C目标值从1.8mmol/L降低至1.4mmol/L (I类推荐);对于2年内发生2次不良血管事件的ASCVD患者,考虑LDL-C 目标值为<1.0mmoll (b类推荐,证据等级B)。

 

DAVINCI研究提示需要改变胆固醇管理方式以缩小临床实践与指南间的差距

  • 研究方法:纳入18个欧洲国家5888例患者(3000名一级预防患者和2888名二级预防患者),≧18岁的患者在入组时或入组后12个月内接受了降脂治疗(LLT)并在入组前14个月内接受过LDL-C测量。应用2016与2019版指南,比较各类降脂治疗LDL-C达标的患者比例。

  • 研究结果:接受稳定LLT治疗的患者的达到基于风险的LDL-C目标的比例较高。(即在LDL-C评估访视之前至少28天未改变剂量或方案),低中高强度的他汀、Ezetimibe 、PCSK9 三种降胆固醇的药物达标率比较,使用PCSK9 组达标率最高。参照2019版ESC/EAS指标准,达标比例远低于2016版指南。

 

 

  • 结果提示:高强度他汀类药物的单一疗法很大程度上无法实现新指南推荐的对高危和极高危患者的LDL-C目标,临床医生可能需要改变他们在常规实践中处理高风险患者的思维方式,改变胆固醇管理方式,以缩小临床实践与指南间的差距。

 

胆固醇累计暴露负荷

LDL-C每降低1mmol/L,主要心血管事件风险降低19%

一项纳入52项包含他汀,依折麦布和PCSK9抑制剂三大类药物的RCT研究,共327,037名患者的大型荟萃分析,其结果与CTT协作组研究结果一致。

 

研究发现无论是哪种降脂药物治疗方案,强化降脂治疗的人群相较于中等降脂强度治疗人群,发生主要心血管事件的风险更低(3% vs3.6%)。

 

LDL-C每降低1mmol/L,主要心血管事件的相对风险降低19%。且每年轻10岁,LDL-C每降低1mmol/L,主要心血管事件风险的下降幅度还会再多8%。

 

 

单次LDL-C检测不能反映AS发生的总体负荷,较低的LDL-C累积暴露可延缓斑块进展并延迟ASCVD事件的发生

  • 当LDL-C水平维持200mg/dL 时,发生心梗事件平均年龄40岁。

  • 当LDL-C水平维持125mg/dL 时,发生心梗事件平均年龄64岁。

  • 当LDL-C水平维持80mg/dL 时.发生心梗事件平均年龄100岁。

 

研究表明,LDL-C年龄曲线下面积与40岁后心血管事件风险显著相关

基于CARDIA研究数据库的一项研究,纳入4952名研究人员从40-60岁,随访15年,在此区间累积的胆固醇降低的幅度以mg/dl*年为单位,计算LDL-C年龄曲线下面积,用以描述LDL-C累计暴露量,评估:

  • LDL-C累计暴露量(LDL-C-年龄曲线下面积)与40岁后心血管事件风险的关系。

  • 相同LDL-C累计暴露量(LDL-C年龄曲线下面积)在不同年龄段的积累与40岁后心血管事件风险的关系。

 

心血管事件包括非致命性冠心病、卒中、短暂性脑缺血发作、心力衰竭住院、心脏血管重建、外周动脉疾病干预或心血管死亡。

 

 

结果表明:LDL-C累计暴露量(LDL-C年龄曲线下面积)与40岁后心血管事件风险显著相关,面积越大发生心血管事件概率越大;与此同时,达到相同暴露量的时间过程越长,风险也越高。用mg/dl *年为单位计算LDL-C年龄曲线下面积,描述LDL-C累计暴露量,具有重要的临床意义。

 

胆固醇与血管斑块

新影像技术的精准评估,为ASCVD风险管理从斑块切入奠定基础

影像组学分析利用先进的图像分析方法快速训练和验证医学成像数据,基于医学图像的特征进行精确诊断和治疗,为临床研究和现代医学提供了非常有力的工具。

 

IVUS可实现冠状动脉壁的高分辨率成像精确量化动脉粥样硬化性疾病的负荷。

 

NIRS用于检测富含脂质核心的病变。

 

OCT使用近红外光扫描,产生高分辨率的组织显微图像,提供有关冠状动脉壁的更清晰信息。

 

相较于非侵入性CT,侵入性IVUS、OCT和NIRS更全面更精准的评估斑块体积、成分和形态。

 

注:IVUS:血管内超声;NIRS:近红外光谱;OCT:光学相干断层扫描

 

影像工具应用逐渐从单一评估走向多种综合应用

在过去的二十年,腔内影像,IVUS、NIRS、OCT都有相应的研究,后来的研究使用其中两者结合也有临床意义,直到2022年公布的PACMAN AMI研究,第一次把IVUS、OCT、NIRS三种技术综合在一起,提供斑块体积、成分和形态的全方位图像。PACMAN-AMI研究亮相2022ACC,同步JAMA在线发表。

 

注:IVUS:血管内超声;NIRS:近红外光谱;OCT:光学相干断层扫描PAV:动脉粥样硬化体积百分比;maxLCBI4mm:4 mm内最大脂质核心负荷指数;FCTmin:最小纤维帽厚度。

 

 

PACMAN-AMI研究

  • 研究方法:采用双盲,安慰剂对照,随机临床试验共纳入299例AMI患者在罪犯血管病变直接PCI后随机分配至每两周一次的阿利西尤单抗(150mg,n=148)或安慰机组(n=152),两组患者均每日给予瑞舒伐他汀20mg 。一年中进行包括4周的血液样本,3次访视,4次电话,52周血液样本的随访,同时做血管造影及IVUS、NIRS、OCT。

  • 研究目的:旨在确定在高强度他汀类药物治疗的基础上早期给予阿利西尤单抗对冠状动脉斑块特征的影响。研究主要终点为IVUS测量的PAV的变化,次要终点为NIRS测量的maxLCBI4mm和OCT测量的FCTmin的变化。

 

 

  • 研究结果:PCI后24小时内启用阿利西尤单抗,显著改善易损斑块负荷、成分和性质。

 

阿利西尤单抗组在第4周助力LDL-C达标,且降幅的优势持续至52周,治疗52周,主要终点和次要终点的影像学评估:

 

1.相比安慰剂,阿利西尤单抗组PAV-2.1%,安慰剂组-0.9%,相比安慰剂组,PAV减少2倍,组间比较,p=0.001,差异具有统计学意义。

 

 

2.阿利西尤单抗组FCTmin62.7㎛,安慰剂组33.2㎛,FCTmin较安慰剂比增加了2倍,组间比较,p=0.001,差异具有统计学意义。

 

 

3.相比安慰剂,阿利西尤单抗组maxLCBI4mm-79.4%,安慰剂组-37.6%,相比安慰剂组,maxLCBI4mm减少2倍,组间比较,p=0.006,差异具有统计学意义。

 

阿利西尤单抗治疗LDL-C降至50mg/dL以下时,PAV等影像终点变化幅度均更显著。

 

阿利西尤单抗治疗时,LDL-C降至50mg/dL以下时,与PAV的变化、maxLCBI4mm变化呈正比,与FCTmin变化呈反比。

 

 

PAV变化与临床事件相关,可作为ASCVD管理的影像评估指标

研究表明,PAV均值每降低1%,MACE发生风险降低22%。

 

 

无论基线水平如何,均观察到PAV的年度变化与心血管事件发生风险之间存在显著的相关性。这提示,PAV显著改善,最终可转化为临床终点事件获益。

 

 

2022年中华心血管病杂志发布了《动脉粥样硬化斑块管理中国专家共识》,对临床实践具有重要的理论指导意义。

 

 

新型降胆固醇药物

降低LDL-C的药物根据作用机制不同主要分为三类:他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂。

 

 

近年来新型药物的面世为血脂管理带来新的变革,主要包括siRNA ,PCSK9单抗,ACL抑制剂。值得注意的是,ACL抑制剂中的Obicetrapib正在三期研究中。

 

 

这些新型降低胆固醇药物的应用可极大改善患者依从性,为未来的血脂管理带来变革性突破。

 

根据下图的研究,要实现LDL-C50%的降幅,他汀类药物需要每天服用一片,PCSK9单抗每年注射26次,siRNA 每年注射2次,疫苗不定时加强针,或使用基因编辑的药物,患者对于药物的依从性是逐渐提高的,且时间平均LDL-C降幅也是逐渐增大的。

 

 

有两项临床研究支持上述结论,孟德尔随机研究的荟萃分析(n=194427)中位随访52年,基于RCT的荟萃分析(n=196552)中位随访5年。比较使用他汀类药物、PCSK9单抗、siRNA /疫苗/基因编辑三种方法LDL-C累积暴露量(mg/dl)与冠心病风险降低比例(%)之间的关系。

 

两项研究共同表明,使用siRNA /疫苗/基因编辑方法,LDL-C累积暴露量(mg/dl)最高,冠心病风险降低比例也最高,PCSK9单抗第二,他汀类药物最低。

 

与基于RCT的荟萃研究分析随访5年相比,孟德尔随机研究的荟萃分析随访52年,表明,LDL—C管理时间越长,冠心病风险降低比例更高。

 

 

总结

胆固醇管理要求:更低的目标更早的干预和胆固醇累计暴露负荷的重视。

 

腔内影像观察到血管斑块的变化值,应该关注斑块管理。

 

新型降胆固醇药物(PCSK9靶点)应用势在必行,也应该关注其他降脂的新手段。

 

 

专家简介


霍勇

北京大学第一医院主任医师、教授。第十二届、十三届全国政协委员。世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏病学会主席、世界华人医师协会副会长、中国医师协会心血管内科医师分会副会长、国家卫生和健康委员会心血管疾病介入诊疗技术管理专家工作组组长、国家卫生和健康委员会心血管疾病医疗质量控制中心(冠心病介入)主任、中国医院协会心脏康复管理专业委员会主任委员、中国医师协会专科医师规范化培训心血管病学专科专家委员会主任委员、中国医师协会胸痛专业委员会主任委员、中国心血管健康联盟副主席、苏州工业园区心血管健康研究院院长。

JAMA等顶级国际学术期刊发表SCI文章385篇;发表中文文章581篇;主编心血管疾病和介入治疗相关学术专著86部,牵头制定39项国家疾病诊疗标准和专业指南共识,2项国际指南;先后获得获国家科技进步二等奖3项,省部级奖6项,全国创新争先奖状(2020),何梁何利基金科学与技术进步奖(2021),2020年享受国务院政府特殊津贴。

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