白塞病（Behcet's Diseas，BD）是一种特发性慢性复发性多系统血管炎性疾病，主要表现为复发性口-生殖器溃疡和葡萄膜炎，累及多器官和系统。神经白塞病占BD的5%-10%，男性的发病率和死亡率明显高于女性。近期，首都医科大学附属天坛医院神经病学中心收治一例进行性头痛伴有虹膜炎、口腔溃疡病史患者，结合临床及辅助检查，符合白塞病的诊断。在本次的教学查房中，由邰宏飞教授做病例回顾，陈彬教授讲解神经白塞病诊疗的相关内容。
1.病例总结
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中年男性，亚急性起病。
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临床特点：主要表现为进行性头痛，反应稍慢，脱水治疗后头痛缓解。
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既往：6年前右眼虹膜炎病史，左眼白内障，口腔溃疡病史。
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查体：神清语利，双侧视乳头水肿，左侧瞳孔不规则，直径小于右侧，对光反射迟钝，右侧Babinski征阳性。
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辅助检查：脑脊液白细胞7/ul，蛋白正常值3倍，感染及肿瘤筛查阴性。
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头颅影像学：左侧中脑、基底节区及脑室旁病变，局部强化，PET低代谢。
2.定位诊断
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脑干、基底节、岛叶、半卵圆中心及痛敏结构：患者主要表现为头痛，脱水后好转，查体提示双侧视乳头水肿，右侧Babinski征阳性，提示存在高颅压及右侧皮质脊髓束受累，结合头颅影像学检查提示不对称性脑干、基底节、皮层及皮层下白质病变，故定位。
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眼葡萄膜、视网膜：根据患者既往病史，查体提示瞳孔畸形（虹膜），眼底出血及视力下降。
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口腔黏膜：根据既往病史可以定位。
3.定性诊断
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免疫性：患者既往免疫异常的病史（虹膜炎、口腔溃疡），化验提示：SCL-70弱阳性等免疫异常指标。
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肿瘤性：患者存在明确高颅压表现，最开始影像学提示病变水肿明显，占位效应明显。
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感染性：患者血TB-spot 89pg/ml ，全脑PET提示感染性病变可能。
局麻下机器人辅助脑立体定向活检，标本组织色灰红，质软。光镜下可见脑组织水肿，局部明显，可见反应性胶质细胞和小血管增生，数个小血管周围可见程度不等的淋巴细胞浸润，也可见数个小血管管壁炎细胞浸润，血管内皮细胞不完整，管腔内可见中性粒细胞，免疫组化进一步提示主要为单核巨噬细胞/T淋巴细胞，也可见散在分布的B淋巴细胞，补体阳性。组织法进一步证实存在针对血管内皮细胞的抗体。
4.临床病理诊断
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结合患者临床及辅助检查，排除了感染、肿瘤及其他免疫性疾病，符合白塞病的诊断。
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脑活检主要提示存在脑组织水肿及血管周围炎及血管炎的特点，且存在诊断血管内皮细胞的抗体。
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最终临床病理诊断：神经白塞病。
（一）白塞病
1.概述
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白塞综合征Behcet's Syndrome（BS）或白塞病Behcet's Diseas（BD），1937年最初由土耳其皮肤科Hulusi Behcet医生描述一种独立疾病，主要表现为复发性口-生殖器溃疡和葡萄膜炎，是一种特发性慢性复发性多系统血管炎性疾病。
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累及多器官和系统，引起皮肤黏膜损伤、眼部炎症、肌肉骨骼、大血管、心肺、胃肠道和神经系统受累。
2.流行病学
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中东、地中海和远东地区相对高发，欧洲和北美发病率低。
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BD在土耳其的患病率在20-421/10万，中国、韩国和日本10-20/10万，欧洲和北美则为0.5-10/10万。
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神经白塞病占BD的5%-10%，男性的发病率和死亡率明显高于女性。土耳其的一项20年回顾性研究中，在387例患者中，13%的男性出现神经系统损害，女性的发生率为5%-6%。
3.诊断标准
（1）1990年国际标准——白塞氏病（Behcet’s disease）
复发性口腔溃疡：由医师或病人观察到的大小溃疡或疱疹样溃疡，一年中至少3次具有复发性口腔溃疡。
具备下列4项中任何2项即可诊断：
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反复生殖器溃疡：由医师或病人观察到的生殖器溃疡或瘢痕。
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眼病变：裂隙灯下观察到前后色素膜炎或玻璃体内浑浊、视网膜血管炎。
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皮肤病变：由医师或病人观察到的结节性红斑、假性毛囊炎、脓性丘疹，未使用激素的青壮年患者出现痤疮样结节。
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针刺反应阳性：针刺后24-48小时，针刺部位出现红色丘疹或脓疱。
（2）2013年国际白塞病评分诊断标准
总分值≥4分，可诊断Behcet’s disease。
4.临床症状及发生频率
（二）神经白塞病
1.神经白塞的临床特点
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神经白塞（Neuro-Behcet's diseas，NBD）的发病年龄通常为20-40岁，50岁以上要排除其他疾病，如卒中。有研究表明青少年的神经系统损害发生率高于成年人，但也有相反的报道。
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神经白塞一般在BD后数年出现，平均3-6年。
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患者有头痛，但是没有体征、影像学改变或脑脊液变化，不能诊断神经白塞。
2.神经白塞病的分类
3.临床表现
（1）亚急性脑膜炎：占实质型神经白塞的75%，通常亚急性起病，数天达峰持续数周，伴随白塞病的恶化或加重，如发热、疲乏不适、口腔溃疡、皮损和葡萄膜炎等。
（2）脑实质型的表现：脑干受损（眼外肌麻痹、颅神经病）、小脑或大脑受损体征；脊髓受累表现（运动、感觉及自主神经病）；10%的日本NBD患者表现为进行性皮层下痴呆伴共济失调；认知障碍及精神情感异常。
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卒中：缺血性卒中不常见，仅占1.5%。
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癫痫：发生率为2.2%-5%，和皮层受累较少有关。认为以部分性发作为主，也有认为全面性发作突出。
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脑瘤样：较少，主要分布在脑干、间脑、基底节和内囊，但偶尔会涉及其他区域，如额顶颞叶或小脑。大部分是通过活检及对激素治疗反应明确。
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锥体外系：罕见，如肌张力障碍、帕金森综合征等，往往合并其他BD表现。
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急性脑膜综合征：有时候孤立性脑膜综合征可能是NBD唯一的表现，需要和长期口服免疫抑制药物的引起的感染性脑膜炎鉴别。
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视神经病变：罕见，可双侧，反复发作，极其类似视神经炎，强调早期激素治疗。
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脊髓病变：少见，有文献报道10%的BD患者出现，28%的尸检患者出现脊髓病变，且对治疗不敏感，往往提示预后较差。
（3）非实质型NBD
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约占1/5的NBD患者，主要涉及中枢神经系统的血管结构，因此也称为血管性白塞病或血管性神经白塞病，其临床表现取决病变血管的范围和结构。
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颅内静脉窦血栓形成：有的文献报道约占NBD的18%，中东和法国更为多见，患者有静脉血栓病史则发生率更高，大多数患者的临床起病为亚急性或慢性，约三分之一的患者出现急性发作，通常表现为颅内高压，可伴有颅神经病变，局灶性瘫痪少见。男性更为多见，出血性梗死少见。
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发生机制：可能与血管内皮细胞损伤，一些标志物浓度的增加有关，如血管性血友病因子、组织纤溶酶原激活剂和抗凝血酶Ⅲ等。
颅内压增高：存在高颅压的症状和体征，影像学检查正常，激素或和抗凝治疗。
颅内动脉瘤：男性多见，多发，形态不固定或梭形，有些激素治疗可消失。
白塞病动脉瘤特点：
（4）其他表现
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认知及精神障碍：主要表现为焦虑抑郁，认知障碍主要和受累部位有关（额颞叶）。头痛：是最常见的症状，存在于70%的BD患者。
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神经肌肉：少数文献报道约0.8%的患者出现周围神经病（GBS/感觉运动神经病等），是否BD有关尚不清楚。肌炎更为罕见，在儿童中。
4.辅助检查
（1）影像学特点
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头颅MRI和MRV对于NBD的诊断以及鉴别诊断至关重要。
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NBD病灶通常累及脑干，主要是中脑和脑桥，延伸至间脑和基底节；在某些情况下也可能有背侧延伸。为长T2，等或短T1信号，可有强化或出血，SWI序列提示静脉性病变，治疗后出现点状长T2和脑干萎缩和第三脑室扩大，半球病变提示静脉性梗死相关。
（2）脊髓病变
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脊髓病表现为长节段的纵向病变，胸髓为主。
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面包圈征：轴位显示病变中心低信号和边缘高信号，伴或不伴周围的强化。
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运动神经元模式：对称性脊髓前角细胞。
面包圈征病变中心低信号周围高信号
（3）脑脊液变化
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70%-80%的NBD患者的脑脊液异常，表现为CSF压力升高，蛋白和白细胞计数升高，葡萄糖通常正常，急性期，白细胞通常在100/ul以上甚至更高，早期是中性粒细胞，后期是淋巴细胞，同时伴有红细胞增多。
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20%患者寡克隆区带阳性，脑脊液IL-6/IL-10增高，金属基质蛋白酶9改变。
（4）脑病理改变
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脑实质型急性期表现主要表现为为脑膜炎和血管周围淋巴细胞浸润，血管炎，反应性胶质细胞增生。
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脑干、基底节和白质均可受累，脱髓鞘改变不突出，水肿相对明显。
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动静脉均可累及，中性粒细胞在管腔聚集，存在抗内皮细胞抗体，血管壁补体复合物沉积。
5.NBD的诊断
（1）确诊的NBD：符合以下三条
①满足白塞病的诊断标准；
②被认为由白塞病引起神经系统症状*（伴有客观的神经系统体征），并至少有以下两种特征性异常*中一种：a.神经影像学，b. 脑脊液。
③排除其他可能的疾病。
（2）很可能的NBD：满足以下两条标准中的一条并排除其他疾病
①神经系统症状同确诊标准，伴有系统性的白塞病症状，但无法满足白塞病标准；
②满足白塞病的标准，伴无特征性的神经系统症状
（3）国际神经白塞病专家顾问组诊断建议
①NBD主要有两种类型：实质型以脑膜脑炎主，非实质型继发于血管病变。两者可通过临床症状、实验室检验、神经影像学、病理学和预后特点来鉴别。实质型NBD通常表现为亚急性起病的脑干综合征，伴或不伴其他表现（大脑半球或脊髓症状）包括肢体无力、行为异常、头痛、眼肌麻痹和括约肌症状等。非实质型NBD通常表现为继发于颅高压的头痛和视觉症状，常由脑静脉血栓形成所致。也可表现为动脉血栓形成、夹层或动脉瘤引起的急性脑卒中，但不常见。实质型NBD通常为复发-缓解病程或原发/继发进展性病程。非实质型可以是单相病程，但也可以复发。
②对于MS、青年卒中、颅高压、脑膜脑炎和脊髓炎患者，建议将NBD作为鉴别诊断。可以通过特征性的临床表现、辅助检查和相关系统性症状将NBD与其他类似疾病鉴别。
③血沉、CRP、炎性细胞因子是炎症的非特异性指标，对于诊断NBD价值有限。
④对于疑诊NBD患者，建议行头颅MRI，包括增强序列和MRV。可显示特征性病变，也可明确是否存在脑静脉血栓形成，有助于与其他疾病鉴别。
⑤对于疑诊NBD患者，建议行脑脊液检查，有助于诊断，也可以与颅内感染等类似疾病鉴别。实质型NBD通常伴有脑脊液细胞数增多（中性粒细胞或淋巴细胞，但很少是多形性的，有别于脑膜炎），伴或不伴蛋白升高。寡克隆带一般为阴性。脑脊液完全正常亦无法排除NBD。非实质型NBD可仅为脑脊液压力增高。
⑥脑脊液IL-6升高是NBD疾病活动性的指标，通常伴有脑脊液相关成分的升高。建议将脑脊液IL-6作为监测疾病活动的指标。
⑦针刺试验在白塞病的诊断中有重要作用。建议疑诊患者行针刺试验，阳性结果，尤其是伴有系统性白塞病症状时，有助于NBD的诊断。阴性结果不能排除NBD诊断。
⑧白塞病与HLA-B5等位基因相关，更确切的是HLA-B51。目前尚不清楚HLA-B51/5 检测与白塞病或NBD诊断和预后的关系。
⑨不常规推荐神经电生理检查。当累及周围神经或视神经时，可能有帮助。无症状性患者神经电生理异常结果并无临床意义。
⑩神经组织活检术是常规诊断方法。作为有创性检查，只在其他检查方法都无法明确时才会考虑，特别是对于肿瘤样病灶。
（4）鉴别诊断
6.治疗
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多学科方法确定长期治疗。第一个目标应该是尽早开始急性治疗，加快康复过程并防止残疾，第二个目标是通过长期治疗保护患者免受后续攻击。
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目前缺乏随机对照研究，激素仍是首选，急性期冲击治疗，后序贯治疗，避免突然停药造成的复发。
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对于激素反应不好或进展，加用免疫抑制药物及单抗口服甲氨蝶呤、硫唑嘌呤可能延缓疾病的发展。环孢素A通常用于严重的眼部BD。
7.预后
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脑干或半球病变患者对激素反应良好，预后较好，脊髓损伤的恢复差。
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研究显示：均有20%-30%的患者有遗留神经功能缺损，10年的死亡率约为10%，约1/3的患者为单项病程，1/3的复发缓解，1/3持续进展。
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不良预后因素包括进展性病程、频繁复发和残留缓解期的神经损伤。脑脊液指标异常较多的患者预后较差。
