王化冰-GFAP-A:一种新的CNS（MEM）+/-PNS（髓鞘/轴索）的自身免疫性星型胶质细胞病-医谱

导语

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病（GFAP-A），是一种自身免疫介导的以脑脊液GFAP-IgG为标志物的神经系统疾病。该病无特异性临床表现，且目前没有统一的诊断标准。近期，首都医科大学附属北京天坛医院宋田教授、王化冰教授在教学查房中重点分析了GFAP星形胶质细胞病临床诊断与鉴别，并总结了该病的治疗及预后，以期对年轻医生的临床诊疗有所帮助。

一、GFAP星形细胞病的几点思考

1.GFAP-A概述

GFAP-A是一种免疫治疗有效的中枢神经系统自身免疫性疾病，在患者脑脊液中可检测出GFAP-lgG，主要临床表现为脑膜/脑炎、脊（膜）髓炎，可单独或以任意组合形式出现。

星形胶质细胞：

GFAP是一种在星形胶质细胞内表达的细胞骨架蛋白，是星形胶质细胞活化的标志物。

GFAP-lgG

目前GFAP抗体的检测方法包括：基于组织法（TBA）、基于细胞法（CBA）和免疫印迹法。

基于鼠的海马、脑干和小脑冰冻切片能够观察到抗体结合于星形细胞上的情况，显示出典型的星形细胞形态。

TBA显示GFAP抗体在小脑分子层上呈放射状分布的结合模式，明显有别于AQP4抗体的结合模式。

2.病因及发病机制

尚不明确。
可能与肿瘤、病毒感染相关，类似于自身免疫性脑炎。
30%的患者存在前驱感染症状。
大约34%的自身免疫性GFAP星形细胞病患者存在肿瘤（国外报道较多）。
GFAP-lgG作为一种细胞内抗体，并不具有致病性，可能是潜在的细胞毒性T细胞介导的自身免疫反应的标记物。

3.临床表现

临床表现无特异性。早期症状包括发热、流涕、咳嗽等，随着病情发展，以脑膜脑炎、脊髓炎临床综合征为主，也可出现脑膜脑病症状，少数患者还会表现为周围神经病症状。

脑脊液特点

白细胞明显增多，甚至>50/μl。
蛋白水平升高，严重者>1g/L。
糖降低。
约半数患者脑脊液寡克隆区带为阳性。
脑脊液中的GFAP抗体阳性率和滴度明显高于血清。
血清和脑脊液中常伴随其他的自身抗体，如NMDAR抗体、AQP4抗体或其他自身免疫疾病相关的抗体。

白细胞、蛋白升高，糖降低≠感染，抗感染治疗无效时要想到GFAP-A。

最近发布的《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022》提到，检测GFAP以脑脊液阳性为准，一般脑脊液滴度高于血液样本，仅血液标本阳性需结合临床。

4.诊断

尚无统一的诊断标准。

目前公认的诊断条件包括：

（1）急性或亚急性起病，临床表现为脑膜、脑、脊髓、视神经受累或各种症状的组合；

（2）头颅MRI增强可见脑室旁线样放射状强化和（或）脊髓长节段受累伴中央强化病灶；

（3）脑脊液GFAP抗体阳性（CBA或TBA检测法）；

（4）脑活检病理提示小血管周围炎症伴小胶质细胞活化；

（5）类固醇激素治疗有效；

（6）排除其他可能疾病。

5.鉴别诊断

（1）免疫性疾病

脱髓鞘疾病：多发性硬化、视神经骨髓炎谱系疾病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病，急性播散性脑脊髓炎等；
原发性中枢神经系统血管炎；
类固醇激素敏感性慢性淋巴细胞炎伴脑桥血管周围强化征；
系统性自身免疫性疾病：神经结节病、神经白塞病、干燥综合征、系统性红斑狼疮等；
自身免疫性脑炎。

（2）感染性疾病：各种病原体所致脑膜炎/脑炎/骨髓炎（如疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、结核、梅毒等）。

（3）肿瘤性疾病：淋巴瘤样肉芽肿病；中枢神经系统淋巴瘤；组织细胞增多症。

GFAP星形细胞病在疾病早期表现为高热、头痛、认知障碍（谵妄、记忆力减退为主）、癫痫样发作，有脑膜刺激征，脑脊液表现与病毒、结核、细菌感染难以区分，容易被误诊为感染性脑膜脑炎。其次，可表现为视力异常、脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎等相应症状，需要与多种脱髓鞘病、自身免疫性脑炎等相鉴别。有时也有周围神经受累等少见表现。

GFAP是不是独立性疾病？关于这个问题，宋田教授更倾向于其不是一个独立性疾病。

二、GFAP-A：一种新的CNS（MEM）+/-PNS（髓鞘/轴索）的自身免疫性星形胶质细胞病

1.概念及病理

非肿瘤性：正常星胶（纤维性、胞浆性）、Bergmann星胶、反应性星胶、纤维性室管膜细胞和少突胶质细胞。
肿瘤性：星型胶质性肿瘤、非星型胶质性肿瘤。

自身免疫GFAP-A患者颅内病变累及脑膜和脑实质。

脑膜：CD8⁺T淋巴细胞、巨噬细胞和多核巨细胞为特征的炎性反应；颅内血管周围广泛的炎性细胞浸润，可见CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞，也有报道可见CD20⁺B淋巴细胞。
脑实质：炎性浸润以CD8⁺T淋巴细胞占优势，小胶质细胞活化，部分存在AQP4和GFAP脱失，也可没有脱髓鞘和GFAP染色丢失的表现。