法布雷病（Fabry disease，FD）是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体脂质贮积病，位列2018年我国首批121种罕见病目录的第27位，普通人群中发病率约十万分之一。法布雷病是由于GLA基因突变导致其编码的α-半乳糖酶A（α-Gal A）结构和功能出现异常，导致其代谢底物三聚己糖神经酰胺（GL-3）和相关鞘糖脂在心脏、肾脏等多脏器贮积。心脏受累在临床上主要表现为左心室肥厚（LVH）、心肌纤维化、心力衰竭和心律失常等，是降低患者生活质量、造成患者死亡的首要原因。近些年基因检测技术、酶活性检测技术的发展以及心电图、心脏超声、心脏磁共振（CMR）等影像手段为临床诊断法布雷病心脏受累者提供了重要价值。酶替代疗法（ERT）作为法布雷病特异性治疗的基石，已列入国际多部指南，口服药物分子伴侣治疗、底物减少治疗等亦拓宽了法布雷病特异性治疗的前景。在第26届全国介入心脏病学论坛上，复旦大学附属中山医院陈瑞珍教授对法布雷病心脏受累的筛查、诊断与治疗进行了介绍。
法布雷病的临床分型可分为①经典型：脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受累；②迟发型：主要是心脏、肾脏受累。流行病学研究表明，迟发型法布雷病患者的发病率要高得多；目前国内诊断为法布雷病的患者中，68.1%男性患者为经典型，76%女性患者为迟发型。
1.法布雷病患者通常伴有心脏受累
大约60%的法布雷病患者有心功能不全，心脏受累可单独出现或出现在肾脏和神经系统症状之前。心脏疾病是法布雷病患者死亡的首要原因，研究表明，成人不明原因左心室肥厚中法布雷病发病率为0.5%-1%。T1值降低是法布雷病的标志，心脏病专家在早期诊断中发挥关键作用。
法布雷病心脏受累的体征和症状：
左心室肥厚（LVH）和左心室流出道阻塞、纤维化、收缩和舒张功能障碍、瓣膜疾病、传导组织疾病和心律失常、血管疾病、心衰。心脏受累的影响可大致分为影响心脏的结构、功能和症状。
（1）LVH是法布雷病患者最常见的心脏体征
研究表明，LVH在男性患者中的患病率为51.5%，中位年龄为43.5岁；在女性患者中的患病率为38%，中位年龄为54.9岁。无论男性还是女性，LVH的患病率均随年龄增长而增加。
比较法布雷病经典型与迟发型的研究显示，在两种表型患者中，无论男女，LVM均随着年龄的增长而增加。经典型法布雷病患者的LVM高于迟发型心脏变异型患者（男性：32%；P<0.001；女性：22%；P<0.001）。
（2）LVH是法布雷病患者发生心血管事件最密切相关的风险因素之一
在法布雷病自然进程中，约5%的患者会发生主要CV事件，男性：5.8%，平均年龄为45岁；女性：3.7%，平均年龄为54岁。多变量逻辑回归分析显示，LVH 和高血压是与CV事件发生最密切相关的危险因素。
（3）法布雷病的传导缺陷和心律失常表现
法布雷病患者常发生的心电图异常变化:
常见的异常：与LVH和/或心脏重塑相关的变化（电压标准、复极化）、ST段压低和T波倒置。
其他异常：
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短PR间期（<0.12ms）、宽QRS波群、QTc间期延长、AV传导阻滞、束支传导阻滞、心律失常。
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有症状的心律失常患者有发生危及生命的室性心动过速和SCD的风险。
2.法布雷病心脏受累的病理机制：不仅仅是Gb3贮积
代谢底物Gb-3可在心脏组织内几乎所有类型的细胞中贮积，包括心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和传导纤维等。Gb3在这些细胞溶酶体中贮积，导致溶酶体功能障碍、能量失衡等。但是单纯用Gb-3的机械占位效应并不能完全解释法布雷病心脏受累的病理生理机制，因为Gb3贮积相对较低，占心脏重量的1-2%。有研究发现，Gb-3贮积可激活来自受损组织（细胞凋亡）的循环炎性细胞因子下游信号通路。Gb3鞘脂和lyso-Gb3鞘脂是炎症介质，还可作为脂质抗原激活免疫细胞，引起慢性炎症和自身免疫反应，法布雷病患者心内膜活检病理证实了心脏组织中有炎症细胞的浸润。
3.法布雷病心脏受累呈进行性加重
心脏损伤在生命早期就开始了，在出现显著症状之前呈亚临床进展。前期脂质在溶酶体中贮积，无心脏症状，后逐渐发展出现心肌功能障碍导致炎症反应出现心肌肥厚，最后发展为晚期心肌病。
1.在LVH/HCM患者中进行筛查，约1%为法布雷病患者
在心脏专科LVH/HCM筛查的5491例（4054例男性、1437例女性）患者中，法布雷病在男性中的患病率为0.94%，其中76.3%为迟发型；法布雷病在女性中的患病率为0.90%，其中61.5%为经典型。
2.法布雷病的诊断流程
由于法布雷病缺乏特异性症状，因此，法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标。
3.法布雷病心脏受累的鉴别诊断
由于法布雷病的标志性心脏特征是增加的LVH，因此法布雷病主要与其他可引起左室壁增厚的疾病相鉴别，例如肥厚性心肌病（HCM）、高血压、主动脉瓣狭窄、心肌淀粉样变性。
（1）早期的心电图变化有助于HCM和法布雷病的鉴别诊断。
多变量回归分析显示，短PR间隔、QRS波持续时间延长、右束支阻滞（RBBB）、左上肢加压导联（aVL）≥1.1mV和下壁ST段压低可独立预测法布雷病的诊断。
多元logistic回归分析：法布雷病心电图中的独立预测因子。
（2）超声心动图是识别法布雷病心脏受累的一线非侵入性成像工具
不明原因LVH是法布雷病心脏受累的最常见表现，LVH通常为向心性、对称性肥厚；心脏受累早期阶段，LVEF通常保持不变；晚期阶段，LVEF降低与较差的预后相关；“双边征”反映了心内膜和心内膜下鞘糖脂的贮积。
（3）斑点追踪成像（STI）：法布雷病与其他心脏疾病鉴别
法布雷病斑点追踪成像显示基底下外侧区纵向应变减少；主动脉瓣狭窄为整体纵向应变减少；淀粉样变性为基底和中间段纵向应变减少，而心尖段保留；肥厚型心肌病（HCM）基底部近近前臂间隔臂纵向应变减少。
（4）法布雷病患者的心脏磁共振（CMR）特征
心脏磁共振成像（CMR）能够准确评估左心室的大小、质量和几何形状，使用钆造影剂可以看到分布在后外侧壁心肌中层的典型心肌纤维化。因此，系统使用CMR可能有助于对标准超声心动图不能检测到相关心脏受累的患者进行重新分类。
（5）法布雷病患者的心肌活检
VUS、高残留酶活性（≥10%）和/或lyso-Gb3水平低的患者可考虑进行心肌活检，以确认或排除法布雷病是LVH的病因。采用HE染色显示心肌细胞肥大，心肌细胞胞浆明显空泡化。电镜下心肌细胞胞质内充满嗜锇髓样小体。
（6）对于可疑左室肥厚患者，考虑法布雷病的诊断流程
成人无法由心脏负荷增加解释的LVH，可以考虑法布雷病诊断，看其是否符合法布雷病/X连锁遗传家族史、典型法布雷病体征及符心脏型变异的体征。
典型法布雷病的症状与体征包括：血管角质瘤、肾功能不全、肢端感觉异常、少汗、早发性脑卒中、眩晕或听力障碍、涡状角膜浑浊、消化道症状。
1.欧洲专家共识推荐的法布雷病患者心脏治疗目标
2.MDT路径—心内科法布雷病的治疗与监测
3.临床治疗研究-FOS研究
（1）FOS研究：阿加糖酶α治疗10年，可改善或稳定心脏结构
FOS回顾性分析，旨在评估阿加糖酶α治疗对成人法布雷病心肌病的长期有效性。纳入FOS研究中接受阿加糖酶α长达10年的45例患者，评估LVMI、LVEF、NYHA心功能分级，CCS心绞痛评分、eGFR自基线的变化，其中42例患者有10年NYHA心功能分级、CCS心绞痛评分数据。
在长达10年的阿加糖酶α治疗期间，基线时无LVH的患者LVMI保持稳定，基线时存在LVH的男性患者LVMI显著降低（平均变化为-13.55，P=0.0061）。
（2）FOS研究：阿加糖酶α治疗10年，可稳定或改善心脏症状
治疗开始时，31%患者存在心衰症状。阿加糖酶α治疗10年，98%的患者NYHA心功能分级稳定或改善。
治疗开始时，24%患者存在心绞痛症状。阿加糖酶α治疗10年后，98%的患者CCS评分稳定或改善。
（3）FOS研究：阿加糖酶α持续治疗20年，为法布雷病患者提供长期心脏保护
在长达20年的阿加糖酶α治疗期间，左心室质量指数（LVMI）在总体患者中相对稳定。总体上，接受阿加糖酶α治疗患者的10年、15年、19年的生存率分别为91.7%、83.7%、68.4%。
（4）FOS研究：阿加糖酶α可有效延长法布雷病患者生存时间
FOS研究的5年分析，纳入法布雷病结局调查研究中接受阿加糖酶α治疗5年的患者，分为可评估的治疗发病队列（n=79）、可评估的治疗肾脏队列（n=268）、可评估的治疗心脏队列（n=164），并与先前发表的研究中未经治疗的患者结局进行比较。结局评估指标包括估算肾小球滤过率（eGFR）和左心室质量指数（LVMI）的年变化率，以及至复合发病率终点和死亡的时间和年龄。接受阿加糖酶α治疗的男性患者的中位生存年龄估计值为77.5岁，而未经治疗的男性患者为60岁（非头对头研究）。
（5）FOS研究：在患者出现严重器官损伤之前，及早启动ERT治疗可显著降低心血管事件风险
一项FOS数据的回顾性分析（数据提取于2020年1月7日），旨在评估接受阿加糖酶α治疗患者的心血管和肾脏事件风险；共纳入既往接受阿加糖酶α治疗≤10年的法布雷病患者560例。结果显示，在患者出现严重器官损伤之前及早启动阿加糖酶α治疗可显著降低心血管事件风险。
法布雷病是一种多系统、多器官受累的进展性疾病，其中心脏受累在法布雷病患者中尤为常见，且心血管疾病是导致患者死亡的最主要原因。MDT路径中，对心内科不明原因左心室肥厚、肥厚型心肌病等患者应考虑法布雷病，可以通过心电图、超声心动图、心脏磁共振和心肌活检等进行心脏评估以及鉴别诊断。临床治疗方面阿加糖酶α可明显改善稳定心脏结构、心脏功能和症状，持续治疗可提供长期的心脏保护，有效延长患者生存；及早启动ERT治疗使患者获益更大，心血管事件发生风险显著降低。
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