葛均波院士：option研究--开启安全抗栓新时代

为填补这一空白，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队开展了国际首个评估吲哚布芬和阿司匹林在PCI术后有效性与安全性的随机、开放标签、大规模多中心RCT研究--option研究。

该研究成果在2022美国心脏协会 （American Heart Association） 科学年会最新科学研究（Late Breaking Science）专场重磅公布；相关研究论文同步发表于心血管领域顶级期刊Circulation^[1]。在近日的一次学术会议上，葛均波院士作“option研究--开启安全抗栓新时代”学术分享，就option研究开展的背景及结果进行分享。医谱学术特将精华整理成文，供临床医生参考。

在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y₁₂受体抑制剂的DAPT是预防冠心病患者心脏及全身缺血事件的基石。大量临床研究证实，在急性冠状动脉综合征（ACS）和/或接受PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG）的人群中应用DAPT，较阿司匹林单药治疗可显著减少缺血事件，如心血管病死亡、心肌梗死、缺血性卒中、支架内血栓等^[2]。

事实上，DAPT的发展经历了很长的过程。至90年代初中期，第一个ADP受体拮抗剂噻氯吡啶问世后，DAPT的概念才初步形成。然而，由于噻氯吡啶的严重副作用，上市不到5年就已停用。2001年，PCI-CURE研究证实了阿司匹林+氯吡格雷DAPT对主要不良心血管事件（MACE）的降低作用，此方案也在一段时间内称为标准疗法。2007年，TRITON-TIMI 38研究又引入了一种新的抗血小板药物普拉格雷。2009年，PLATO研究引入了另一种ADP受体拮抗剂替格瑞洛。

近年来，随着药物洗脱支架的更新迭代、强效P2Y₁₂受体抑制剂的推广应用，临床DAPT可选策略不断演变^[2]。但无论如何演变，均以环氧合酶抑制剂类（阿司匹林）为基础。

然而，阿司匹林可影响胃黏膜的防御因子，并通过以下三种方式对胃黏膜造成损伤^[3-4]：

阿司匹林肠溶片剂的外衣具有抗酸不耐碱的特性，饭前服用可抵抗胃酸的腐蚀，药物到达碱性环境的肠道时，方才溶解发挥作用。在一项单中心，前瞻性研究^[5]中，无胃肠道疾病患者被随机分配至4组：餐前给药组（餐前30min）、餐时给药组、餐后给药组（餐后30min）和睡前给药组，随访6-9个月，以监测阿司匹林的胃肠道不良反应。结果显示，餐前给药组的胃肠道不良反应的发生率和上消化道出血的发生率最低，提示临床阿司匹林肠溶片剂餐前服用的必要性。

葛均波院士指出，COX-1抑制剂疗效/安全性取决于其对血小板的选择性（TxA2/PGI2抑制比）。目前的COX-1抑制剂主要是阿司匹林和吲哚布芬。其中，阿司匹林通过不可逆地抑制COX-1从而阻止血栓素A2的合成及释放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX-1，对前列腺素抑制率较低，胃肠道耐受好、出血风险较低^[2]。

一项吲哚布芬 vs 阿司匹林对全血血栓素B2（TxB2）生成影响的研究提示两者抗血小板作用相当^[6]。另一项在PCI术后慢性冠脉综合征（CCS）患者中进行的吲哚布芬vs阿司匹林单用或与氯吡格雷联用的研究^[7]也证实，吲哚布芬与阿司匹林无论是单用还是联用氯吡格雷，疗效均相当。上述种种证据皆提示吲哚布芬可作为替代阿司匹林的潜在选择。

基于以上理论依据，葛均波院士团队提出假设，在肌钙蛋白阴性的冠心病患者中，成功进行药物洗脱支架术后，使用吲哚布芬联合氯吡格雷治疗12个月的临床获益不劣于阿司匹林联合氯吡格雷，并由此开展了option研究。

1）18至75周岁；2）肌钙蛋白阴性的冠心病患者；3）成功进行冠状动脉介入治疗并置入药物洗脱支架。

option研究是一项随机、开放标签、前瞻性、终点盲、非劣效性的多中心研究。2018年1月11日至2020年10月12日，在全国103家心血管中心共入组4551例患者，这些患者均是肌钙蛋白阴性且接受了冠脉药物洗脱支架（DES）置入，在术后24小时内按照1:1的比例随机分为两组：（1）吲哚布芬联合氯吡格雷的DAPT组（吲哚布芬 100 mg bid+氯吡格雷75 mg qd，n=2258）；（2）传统DAPT组（阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd，n=2293）。两组患者均进行一年的临床随访。

采用网络随机化系统，按1: 1的比例将患者随机分配在两个治疗组，分配给受试者一个唯一的入选（随机）编号。随机方法为分层区组随机、区组长度可变。研究采用不重复随机，受试者必须在随机化后的24小时内开始研究治疗。

研究组：吲哚布芬100mg bid联合氯吡格雷75mg qd治疗12个月。

对照组：阿司匹林100mg qd联合氯吡格雷75mg qd治疗12个月。

主要终点：12个月的净不良临床事件，包括包括心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、明确的或可能的支架内血栓或BARC出血（2、3或5型）。

次要疗效终点：心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、明确的或可能的支架内血栓。

次要安全终点：BARC2型、3型或5型出血。

基线特征：患者平均年龄为61.1岁，65.2%的患者为男性，1983例（43.6%）患者诊断为稳定型冠脉疾病，2568例（56.4%）患者诊断为不稳定型心绞痛，两组间的患者基线特征大致相似，血管病变情况及PCI复杂程度相近。

意向治疗人群的基线情况

主要终点：吲哚布芬DAPT组和阿司匹林DAPT组分别有101例（4.47%）和140例（6.11%）患者发生了主要终点事件（绝对差异-1.63%；95%CI: -2.93% ~-0.33%；P非劣效性<0.001）；吲哚布芬组显著降低了27%的主要终点事件风险（HR = 0.73, 95%CI 0.56～0.94, P = 0.015）。

次要有效终点：吲哚布芬DAPT组有34例（1.51%）患者发生了缺血性事件，而传统DAPT组有32例（1.40%）发生了心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、支架内血栓（ST）事件，两组之间无明显差异（HR=1.08；95%CI：0.67 ~ 1.75；P=0.76）。疗效终点各组成事件的发生率在两组之间均无明显差异。

次要安全终点：吲哚布芬DAPT组和阿司匹林DAPT组分别有67例（2.97%）和108例（4.71%）患者发生了BARC 2、3或5型出血事件；吲哚布芬组降低了37%的出血风险（HR=0.63，95% CI：0.46~0.85, P=0.002） ，主要是BARC 2型出血风险降低（1.68% vs. 3.49%, HR=0.48, 95%CI: 0.33 ~ 0.70, P<0.001）；但是，两组的BARC3型出血（1.06% vs. 1.05%）和5型出血（0.22% vs. 0.17%）无明显差异。在亚组分析中，相较于阿司匹林联合氯呲格雷，吲哚布芬联合氯呲格雷治疗12个月的临床获益在各个亚组分析不存在交互作用，提示具有良好的一致性。

在肌钙蛋白阴性并接受DES置入的冠心病患者中，相较于阿司匹林联合氯吡格雷，吲哚布芬联合氯吡格雷治疗显著降低了1年净不良临床事件风险，这一降低主要是由于吲哚布芬组的出血风险显著降低，而缺血风险未增加。

目前，在保证疗效的前提下减少出血已成为提高DAPT临床获益的驱动力，option研究证实，在P2Y₁₂受体抑制剂基础上，吲哚布芬替代阿司匹林是可行的，为临床DAPT提供了新的思路和选择。

值得一提的是，option研究证实吲哚布芬BARC 2型出血发生率显著低于阿司匹林。而既往的研究表明，BARC 2型以上的出血与DAPT持续时间缩短独立相关。此外，BARC 2型出血虽然可能不至于危及生命，但会导致患者自行停药、依从性降低，使MACE事件发生率显著增加，也有研究报道BARC2型出血与死亡率升高相关，因此在临床中需要重视和避免。

总之，在抗栓过程中，能为患者选择个体化、精准化治疗方案，达到使患者获益最大化一直是临床努力追求的目标。option研究证实吲哚布芬联合氯吡格雷治疗可能作为中国冠心病患者PCI术后DAPT的优化治疗策略，为临床医生和患者的抗栓用药方案提供了更多思路和更安全的选择。

参考文献

[1]Wu H, et al. Circulation. 2023 Jan;147(3):212-222.

[2]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,等.中华心血管病杂志, 2021, 49(5) : 432-454.

[3]Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27:259-274. 

[4]Berger JS.Am J Cardiol 2013;112;737-745

[5]Guo w, et al.Clin Drug investig. 2017;37(2):187-193.

[6]De Caterina R et al.Thromb Haemost 1996;75(3)510-514

[7]Shi QP,et al.Front Pharmacol 2022,13:950719