张志辉教授：冠状动脉微血管疾病患者的认知功能障碍
心血管疾病和认知功能障碍关系密切，既有共同危险因素和病理生理基础，又互为因果，互相促进，大大增加疾病负担。近年来，随着研究的深入和证据的充实，冠心病与认知功能障碍之间的关联以及相互促进和影响备受关注。近日，在第34届长城心脏病学大会召开期间，陆军军医大学第一附属医院张志辉教授阐述了冠状动脉微血管疾病和认知功能障碍的关联，并分享了最新临床和基础实验研究。
认知功能障碍（CI）分为主观认知功能下降（SCD）、轻度认知功能障碍（MCI）和痴呆三种类型。中国认知功能障碍患者群体庞大，60岁及以上人群中痴呆的总患病率为6.0%，MCI患病率为15.5%，总共约3877万人。
冠心病和认知功能障碍密切相关
冠心病是主要的心血管疾病之一，其与认知功能障碍关系密切。首先，冠心病与认知功能障碍具有共同的危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常、高脂饮食、吸烟、缺乏运动等；其次，冠心病与认知功能障碍互为因果，认知功能障碍会增加冠心病的心病风险和死亡率，反之，冠心病病史与认知功能降低相关。
图1 冠心病与认知功能障碍的关系
有数据显示，冠心病患者认知功能障碍的患病率高达35%～53%；合并认知功能障碍的冠心病患者发生心血管事件、心血管死亡和全因死亡的风险增加。冠心病主要与非遗忘型轻度认知功能障碍相关，冠心病患者词语学习能力受损最为明显，其次是执行功能及运动灵活性。女性冠心病患者还表现出语音及语义流畅性受损。因此临床上对于冠心病患者，还需要重点关注这几个方面的变化。
另外，心血管疾病引起的痴呆包括神经退行性病变所致的阿尔茨海默病，也可以是脑血管损伤引起的血管性痴呆。相关研究显示，阿尔茨海默病的关键致病物质Aβ在血管和心脏的沉积可诱导冠心病，APOE的单核酸多态性也与冠心病和阿尔茨海默病共病密切相关。对于血管性痴呆的研究相对很少，推测其通过脑小血管病变、脑动脉硬化、内皮功能紊乱、血小板过度激活、慢性炎症和低心输出量与冠心病相互关联。
冠状动脉微血管疾病与冠心病
全球范围内，心血管疾病的患病率及死亡率在持续上升，其中首位致死原因是缺血性心脏病。欧美等发达国家由于冠心病所导致的死亡者占心脏病死亡人数的1/2～3/4。如今无论是血管狭窄的干预，还是各种危险因素的控制都在改善和提高，但是死亡率却在上升，究其原因可能与冠状动脉微血管疾病（CMD）有关。
心肌缺血发病机制主要是大血管狭窄或者大血管痉挛，近20年研究才发现，冠脉微血管功能异常是导致心肌缺血的重要原因。总结CMD的特点，发现在冠心病群体中CMD的发病率高达22%-64%，平均为50%左右；CMD严重且独立影响预后，尤其是女性患者。而到目前为止，我们对于冠状动脉微血管疾病的认识和相关干预还处于初级阶段。冠状动脉微血管功能异常成为易被忽视的重要问题。因此CMD诊疗的突破是冠心病领域的下一场革命。而未来冠心病治疗的突破，取决于我们对于CMD的理解和干预水平。
图2 冠状动脉微血管疾病
冠状动脉微血管疾病与认知功能障碍的关联探究
关于CMD与认知功能障碍的关联，最近一篇临床研究（C3研究）文章初步证实CMD与脑小血管病、脑血流动力学异常和显著的认知功能障碍有关。该研究前瞻性纳入67例冠心病患者， 其中55%伴稳定型心绞痛，73%为女性，平均年龄为66岁。采用经血流储备分数（FFR）和冠状动脉血流储备（CFR）联合评估，根据评估结果将患者分为CMD组和非CMA组。CMD组患者接受神经认知评价、经颅多普勒超声和脑部MRI检查，结果CMD患者表现出较高的白质高信号负担、较低的灰质体积和白质微观结构损伤；TCD上较高的电阻和搏动值；以及更差的神经认知测试分数。这些结果提示，心脏和大脑之间的这种联系是影响两个器官微循环的单一病理过程的一部分。该研究虽首次提供了相关问题的临床数据，但存在一定的局限性，需要更多更深入的研究。
图3 C3研究及其结果
目前CMD与认知功能障碍关联探究的多项研究正在开展，例如复旦大学附属华山医院董强教授团队开展随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究来评价通心络胶囊对具有认知障碍主诉的脑小血管病患者的临床疗效和安全性；张志辉教授团队开展了CMD发病机制、诊断、干预的“临床-基础”研究，其中包括探究CMD与认知功能障碍的工作。
张教授团队的实验中，将心肌缺血类型细分为：单纯CMD、CMD合并大血管狭窄但无缺血、CMD缺血合并大血管狭窄、单纯CMD缺血等，初步评估患者的认知功能，结果显示与健康对照组比较，各组MMSE评分和临床痴呆评定量表（CDR）评分均无统计学差异。此结果不是确定性的结论，相关研究还在继续开展。
另外，CMD机制研究也正在开展，在此基础实验中，团队成员按照CMD模型标准方案制作出CMD小鼠模型，分为对照组和观察组（观察药物对CMD模型是否产生预防作用），同时分出一组小鼠为WT组，在制作模型的过程中，使用药物进行干预。观察各组CFR、MBF及认知功能评估。初步结果显示，制模第4周，对照组小鼠CFR及MBF显著下降；药物-1预防组CFR及MBF较WT组无差异，且较对照组显著升高。说明制模方法有效，药物-1预防CMD效果显著。制模后使用药物-1行治疗性干预，治疗组较对照组的CFR、MBF、认知功能评估结果均显著改善；说明CMD使小鼠认知功能显著下降，且能被药物-1有效治疗。
图4 CMD小鼠模型建立构建及药物-1对CMD的预防实验结果
平行研究多种药物的作用，结果发现使用药物-2行预防性干预，药物-2预防组较对照组的CFR、MBF、认知功能评估结果均显著改善，说明药物-2可有效预防CMD的发生，且能有效预防CMD导致的小鼠认知功能下降。药物-3也得出相似的结果。
图5 药物-2预防CMD小鼠模型认知功能下降
小结
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