JAHA前沿：解析主动脉瓣狭窄时主动脉瓣钙化的严重程度与风险分层

在主动脉瓣狭窄（AS）的诊断和治疗中，准确评估病情严重程度极为重要。然而，当下用于区分血流动力学轻度和中度AS的主动脉瓣钙化（AVC）阈值尚存在不足。近日，JAHA发表了一篇关于“Grading of Aortic Valve Calcification Severity and Risk Stratification in Aortic Stenosis”的重磅研究。该研究旨在确定区分轻度与中度AS的AVC阈值，对解剖学严重程度进行分级，分析其对临床结果的影响以及增量预后价值。同时，研究结果显示，新的AVC阈值在识别中度AS方面具有较高准确性，为AS的分类和风险分层提供了新依据，有利于优化临床管理和干预决策。医谱学术特此报道。

研究纳入来自多中心前瞻性注册研究的915例至少患有轻度AS的患者（平均年龄70±12岁，30%为女性，19%为二叶式主动脉瓣）。中位AVC为1294 AU（621~2490 AU），依据既往报告和验证的阈值，350例（38%）患者存在重度AVC。所有患者均在3个月内接受了多普勒超声心动图和非对比计算机断层扫描，主要终点为全因死亡的发生。受试者工作特征曲线分析用于确定AVC性别特异性阈值，识别中度AS的敏感性和特异性。AVC的最佳阈值用以区分轻度和中度AS。

研究发现，AVC识别中度AS的最佳阈值为女性AVC≥360 AU、男性AVC≥1037 AU，与重度AVC阈值相比，女性低约3倍，男性低2倍(图1A和1B）（表1）；AVC密度识别中度AS的最佳阈值在女性中为≥115 AU/cm²，在男性中≥275 AU/cm²（图1C和1D）（表1）。

图1 AVC的接受者操作特征曲线，用于区分中度和轻度AS

注：受试者操作特征曲线，用于识别轻度或中度AS和正常血流。女性（A）和男性（B）的绝对AVC以及女性（C）和男性（D）的AVC密度。AUC表示曲线下面积

表1 AVC阈值识别中度和轻度AS的准确性

通过应用指南中区分中度与重度AS的AVC阈值以及本研究提出的区分中度与轻度AS的新阈值，结果显示，312例（34%）为无或轻度，253例（28%）为中度，350例（38%）为解剖学上的重度AS。AVC严重程度分级的基线特征，以及一致（轻度、中度、重度）和不一致（轻度与中度、中度与重度）AS的比较结果见表2。

表2 AS血流动力学和解剖严重程度的研究人群的特征

图2展示了基于一致或不一致的AS以及血流模式的AVC严重程度分布状况。在一致的AS中，AVC（即AS的解剖学严重程度）与血流动力学严重程度有着显著的关联，但各组之间存在异质性（可参考图2）。具体来讲，在轻度AS患者里，75%为轻度AVC，21%为中度，4%为重度（见图2）；在中度AS患者中，21%为轻度AVC，45%为中度，34%为重度（见图2）。同样，相较于不一致的AS和血流模式，各组之间的AVC严重程度差异显著（见图2）。轻度与中度不一致AS的患者大多为轻度AVC负荷（根据血流状态，69%~85%）。相反，在中度与重度不一致AS的患者中，AVC严重程度主要与血流动力学中度（低流量[每搏输出量指数≤35 mL/m²]中为33%，正常流量中为47%）或重度（低流量中为41%，正常流量中为35%）AS相符合（见图2）。

图2 根据AS的模式和血流状态分布AVC的严重程度

在可获得生存信息的612例患者中，在平均5.6±3.9年的随访期间，共有183例（29%）死亡（图3），包括AVR后87例死亡。在主要终点方面，随着AVC严重程度的增加，全因死亡时间的发生率显著增加（P＜0.001）（图3A）。同样，仅用平均梯度或主动脉瓣口面积（AVA）定义的AS严重程度与全因死亡的发生率显著相关（图3B和3C）。同时，在Cox多变量模型中，AVC仍与死亡风险增加相关[1.94（95%CI，1.53~2.56）；P＜0.001]，同时发现，AVC是女性全因死亡时间的重要预测因子，而这种关联在男性中不明显。

此外，随着AVC严重程度的增加，达到全因死亡或AVR复合终点的时间显著增加（P＜0.001）（图4A）。同样，仅用平均梯度或AVA定义的AS严重程度与达到全因死亡或AVR复合终点的时间显著相关。

图3 AS解剖学和血流动力学严重程度的全因死亡发生率

与AS严重程度的标准血流动力学参数类似，将AVC严重程度（不管是连续型还是分类型）纳入其中，显著改进了用于预测全因死亡时间的基础临床模型（所有P≤0.01）（表4）。重要的是，新的AVC分类在预测全因死亡时间方面所提供的增量价值，与使用AVA或平均梯度的效果相当（表4）。此外，以AVC密度或比率替代绝对AVC评分或AVC严重程度，也得出了相似的结果（表4）。

表4 血流动力学和解剖参数的增量值

（1）在多普勒超声心动图显示为轻度与中度不一致AS的患者中，约有三分之一患者的CT-AVC负荷与血流动力学中度AS相符合。

（2）CT钙化评分在识别中度AS方面具有很高的准确性，区分轻度与中度AS的AVC评分最佳阈值在女性中为≥360 AU，在男性中为≥1037 AU。

（3）针对血流动力学中度AS的性别特异性AVC阈值，促成了基于CT钙化评分所测量的解剖学严重程度的AS新分类方法。

（4）AVC严重程度的分类（即分级）为预测全因死亡提供了重要预后价值，且可能有助于强化AS的风险分层。

对于AS患者，准确评估病情严重程度对临床管理和风险分层至关重要。然而，那些基于AVA＜1.0 cm²而被诊断为“重度AS”的患者中，有三分之一呈现低梯度（＜40 mmHg），这表明他们并非真正的重度AS。当前，美国和欧洲的指南建议将非对比CT钙化评分作为补充的影像诊断检测手段，以区分中度与重度跨瓣压差（DG）患者中的“真正重度”AS及非重度AS。所以，女性AVC不低于1300 AU以及男性不低于2000 AU的阈值应被用于确认重度AS的存在。指南对中度AS的界定为：（1）主动脉瓣峰值流速为3.0~3.9 m/s，或者平均梯度为20~39 mmHg；（2）AVA处于1.0~1.5 cm²。但对于重度AS，中度AS中AVA与梯度（或主动脉瓣峰值流速）的标准常不一致。在本研究中，52%的中度AVA患者呈现轻度梯度（即轻度与中度DG）。这一结果与先前研究相符，此前研究报告称20%~40%的中度AVA患者存在轻度梯度。这种轻度与中度DG的模式可能与若干因素有关，其中最重要的是低流量状态（即每搏心输出量＜35 mL/m²）。

本研究首次评估了AVC性别特异性阈值对中度AS的诊断和预后价值，其在区分血流动力学轻度与中度AS方面准确性高。用于解剖学中度AS的AVC阈值虽准，但与重度AVC阈值相比，曲线下面积（AUC）略低，可能因疾病轻中度时瓣膜叶钙化贡献低，非钙化组织尤其纤维化贡献大。AS进展由瓣膜叶纤维钙化重塑决定，研究显示对比CT测量的瓣膜叶纤维化与钙化负担比率和超声心动图测量的AS血流动力学严重程度呈反比。此模式和进展受性别影响，相同血流动力学程度下，女性瓣膜纤维化多、钙化少。本研究中，女性识别中度AS的AVC阈值诊断性能略好，与重度AVC研究结果一致。非对比CT钙化评分无法评估非钙化组织，可能低估以纤维化重塑为主患者的狭窄程度，此类不确定病例中对比增强CT更适合确认AS严重程度。

在这项大型多中心研究中，源自非对比CT钙化评分的AVC性别特异性阈值在识别血流动力学中度AS方面展现出了极高的准确性。对于超声心动图显示为轻度和中度DG的患者，依据这些AVC阈值，其中有三分之一被判定患有中度AS。针对中度AS确立的性别特异性AVC阈值促成了AVC严重程度的全新分类。AVC的严重程度与死亡或主动脉瓣介入治疗这一综合结果显著且紧密相关。这些发现进一步为采用多模态、多参数的综合方法来判定AS严重程度以及确定干预指征提供了有力支持。

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