JAMA综述 I 原发性二尖瓣反流的心肌功能碍

二尖瓣反流（MR）是美国最常见的瓣膜疾病。二尖瓣反流分为原发性和继发性：原发性由瓣膜小叶的内在病变引起；继发性则由影响左心房（心房功能性二尖瓣反流）或左心室（心室功能性二尖瓣反流）的异常所致。重度原发性二尖瓣反流若不治疗，预后不良，10年内超过90%的患者会发展为心力衰竭或死亡，但适时的外科干预可使患者获得正常寿命。

原发性二尖瓣反流的最佳手术时机取决于多种因素，包括症状、反流严重程度、瓣膜形态以及左心室状态。左心室对二尖瓣反流的初始反应是离心性肥厚，以代偿容量负荷过重。若不纠正，最终会发生进行性心肌功能障碍，导致心力衰竭和死亡。理想情况下，手术应在这一转变发生前进行。当前美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和欧洲指南基于症状、左心室射血分数（EF）降低和/或左心室收缩末期内径（LVESD）增大制定了手术指征。然而，等待这些指征出现可能为时已晚，因为不可逆的心肌损伤可能已经发生。此外，经验丰富的中心目前可在低手术风险下实施二尖瓣（MV）修复术，且长期疗效优异。因此，对于无症状患者，应在心肌功能障碍或其他不良后果出现前考虑早期手术。为此，ACC/AHA和欧洲指南强调，对于修复成功率高且效果持久的无症状重度原发性二尖瓣反流患者，重度反流本身就是外科修复的指征。二尖瓣修复成功的标准通常定义为：围手术期死亡率低于1%、残余反流轻度或无、左心室功能保留且无明显侧壁运动减弱、跨二尖瓣压差低于4-5mmHg。

退行性二尖瓣反流（DMR）是西方世界最常见的原发性二尖瓣反流类型。本综述聚焦于退行性二尖瓣反流，因其在发达国家发病率高，且外科修复成功率高。

二尖瓣反流导致左心室前负荷增加和后负荷降低，引发代偿性左心室肥厚和扩张，最终形成容量大、顺应性好的左心室，左心室舒张末期容积和每搏输出量均增加。二尖瓣反流容量还会导致进行性左心房（LA）扩大。代偿期的特征为左心室扩大、离心性肥厚和左心室功能保留（左心室射血分数≥60%）。随后进入过渡期，表现为室壁应力增加和早期心肌功能障碍。最终，若不治疗，会发展为失代偿性二尖瓣反流，伴随进行性、不可逆的左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状（图1）。在二尖瓣反流进入过渡期前识别并干预至关重要，因为不可逆的心肌功能障碍可能在症状出现前就已发生。在无症状重度原发性二尖瓣反流患者中，左心室射血分数≤60%的患者若不治疗，死亡率会升高，而手术可改善生存率。

尽管缺乏随机研究，但回顾性数据表明，重度二尖瓣反流确诊后6-10年内可能需要手术，这强调了持续监测的必要性。与临床结局（尤其是死亡率）相关的因素包括：年龄较大、心力衰竭、左心室射血分数降低、左心室收缩末期内径增大、左心房扩大、肺动脉高压（PH）、右心室（RV）功能障碍和房性心律失常（图1）。脑钠肽等生物标志物、左心室应变、左心室容积以及心脏磁共振（CMR）检测到的心肌纤维化已成为左心室功能障碍的新型标志物。

近期数据表明，对于重度退行性二尖瓣反流患者，等待当前I类指南推荐的手术指征出现后再手术，会降低术后生存率。由于药物治疗无法改变疾病进程，且患者在6-10年内似乎不可避免需要手术，因此对于无症状重度二尖瓣反流患者，尤其是在专业瓣膜中心修复成功率高（>95%）且并发症发生率低的情况下，考虑外科修复是合理的。

图1. 二尖瓣反流（MR）的自然病程（BNP=脑钠肽；EF=射血分数；ESD=收缩末期内径；LA=左心房；LGE=延迟钆增强；LV=左心室；PH=肺动脉高压；RV=右心室；TAPSE=三尖瓣环平面收缩期位移）

无症状患者是否接受外科修复，取决于能否确定反流程度确实为重度。原发性二尖瓣反流（尤其是合并二尖瓣脱垂时）的严重程度评估可能具有挑战性，建议采用综合评估方法。原发性二尖瓣反流的全面评估还包括结合体格检查结果（表1）。还应评估左心房/左心室大小和肺动脉压力。即使多普勒参数不确定，这些瓣外变化也有助于确认慢性重度二尖瓣反流。若仍存在不一致，应考虑通过经食管超声心动图和/或CMR进行进一步影像学检查。非全收缩期射流、偏心射流或多射流情况下，最常出现检测结果不一致。CMR可通过计算左心室每搏输出量与主动脉前向每搏输出量的差值来评估反流容量（表1）。然而，CMR的可及性和解读专业性有限，且需要系列评估时可能不实用。当影像学检查结果仍不一致时，血流动力学导管检查和造影心室造影也可发挥作用。最后，人工智能（AI）有望成为通过图像解读和分析确定二尖瓣反流严重程度的未来工具。

表1. 心脏磁共振（CMR）评估二尖瓣反流（MR）严重程度的参数对比（2D=二维；3D=三维；4D=四维；AR=主动脉反流；IV=静脉内；LV=左心室；MR=二尖瓣反流；PVCs=室性早搏；PR=肺动脉反流；RV=右心室；SV=每搏输出量；TR=三尖瓣反流；VENC=速度编码）a 存在其他中度及以上瓣膜反流时不可使用；b 若存在主动脉反流，需从左心室每搏输出量中减去主动脉反流容量以计算二尖瓣反流容量；c 除左心室每搏输出量外，也可估算二尖瓣流入量并用于计算每搏输出量，二尖瓣流入量的成像平面置于瓣环水平

术前左心室射血分数≤60%的患者，术后左心室功能和生存率均会出现不良结局。这一证据构成了ACC/AHA和欧洲临床实践指南的基础，指南推荐左心室射血分数≤60%的患者接受外科修复。此外，左心室收缩末期内径（同时反映左心室重构和收缩功能的指标）也被证实具有预后价值，阈值为40mm时与不良结局相关。然而，当前指南中用于指导干预时机的左心室射血分数≤60%和左心室收缩末期内径≥40mm，可能代表不可逆的左心室功能障碍。因此，需要确定其他能更好地捕捉过渡期前患者的左心室重构评估指标。

近期数据表明，左心室收缩末期内径指数≥20mm/m²是瓣叶脱垂所致原发性二尖瓣反流患者死亡的独立预测因子，其预测价值优于左心室收缩末期内径。有限数据显示，对于相同反流程度的患者，即使经体表面积标准化后，女性的左心室大小仍更小。一项纳入4589例患者的分析显示，女性在左心室收缩末期内径为36mm时死亡风险升高，低于指南规定的40mm阈值。经体表面积标准化后，女性的死亡风险升高阈值为18mm/m²，而男性为21mm/m²。

考虑到二尖瓣反流容量负荷过重伴随的左心室形态变化存在差异，评估左心室容积优于线性内径。然而，慢性原发性二尖瓣反流患者的左心室容积相关数据有限，且超声心动图评估左心室容积的可重复性较差。但使用影像增强剂、可行时采用三维（3D）超声心动图以及人工智能自动测量，可改善这种变异性。

CMR被视为评估左心室大小和功能的金标准，因其无需几何假设，且与二维超声心动图相比可重复性更好（图2A）。CMR容积评估比线性内径更能捕捉二尖瓣反流中的左心室重构。一项纳入258例患者的前瞻性研究显示，CMR测得的左心室收缩末期容积（而非线性内径）与死亡率（风险比=1.40；95%置信区间：1.05-1.81）和二尖瓣手术指征（风险比=1.30；95%置信区间：1.10-1.56）相关。在109例超声心动图显示中度以上反流的无症状患者中，CMR测得的左心室舒张末期容积>100mL/m²与5年无手术生存率降低相关。左心室收缩末期容积指数>36mL/m²也被用于识别可能出现手术指征的无症状患者，但CMR测得的左心室收缩末期容积识别此类患者的敏感性和特异性较低。

与超声心动图类似，CMR评估也显示出性别差异。对于相同反流严重程度的患者，女性的左心室和右心室容积指数更小。然而，迄今为止，尚无研究评估左心室容积具有预后价值的性别特异性阈值。这一点尤为重要，因为与男性相比，女性接受手术的频率更低且时机更晚。

心脏计算机断层扫描（CT）结合回顾性心电图门控采集，可准确、可重复地测量左心室容积，对于无法进行CMR的患者，可作为可靠替代方案。近期一项纳入243例接受二尖瓣修复术患者的分析显示，CT测得的术前左心室射血分数是预测术后左心室收缩功能障碍的显著更佳指标，且CT测得的左心室收缩末期容积指数优于超声心动图测得的左心室收缩末期内径。

左心室整体纵向应变（LVGLS）比左心室容积或射血分数更少受负荷影响，在左心室射血分数>60%的患者中可能已出现异常，理论上可识别早期心肌功能障碍过渡期的开始。在593例重度原发性二尖瓣反流患者中，左心室整体纵向应变≥20.6%的患者接受二尖瓣外科修复后的结局优于左心室整体纵向应变<20.6%的患者。区分心肌功能障碍的“正常”阈值较高，可能与二尖瓣反流中后负荷降低有关，类似于“正常”左心室射血分数为60%。此外，在二尖瓣脱垂（MVP）且合并瓣环分离的患者中，观察到整体纵向应变异常和更明显的机械离散度，此类患者室性心律失常风险升高。这些发现强调，整体纵向应变可在左心室射血分数降低之前，识别影响心肌力学的心肌病异常。CMR也可评估左心室心肌应变，一项研究显示，与对照组相比，二尖瓣脱垂患者的左心室心肌应变降低。

弥漫性间质纤维化或替代性纤维化的存在与左心室失代偿的发生相关（图2B）。

在黏液瘤性瓣膜病患者中，原发性二尖瓣反流合并延迟钆增强（LGE）的比例更高。这表明巴洛病（Barlow disease）存在纤维化环境。纤维化主要位于后内侧乳头肌和基底侧下壁时，似乎与二尖瓣脱垂患者二尖瓣环分离相关的机械牵拉有关（图2B）。这种表型可能与恶性室性心律失常相关。延迟钆增强的程度随反流严重程度增加而加重，表明除机械应力外，容量负荷过重也是心肌损伤的促成因素。在一系列二尖瓣脱垂患者中，中位随访1354天，存在延迟钆增强的患者发生心律失常事件（包括心脏性猝死、心脏骤停未遂以及持续性或可诱发的室性心律失常）的风险高于无延迟钆增强的患者（7.7% vs 2.7%）。另一项系列研究报告，存在延迟钆增强的患者发生心脏死亡、心力衰竭、房性心律失常、栓塞事件和室性心律失常的风险增加2.6倍。一项前瞻性分析数据显示，二尖瓣手术后细胞外容积降低，而延迟钆增强无变化，表明间质纤维化可能可逆，但替代性纤维化可能不可逆。观察性数据表明，延迟钆增强或细胞外容积的存在可用于辅助检测心肌功能障碍和确定最佳手术时机。这些影像学标志物在评估二尖瓣手术后心脏反向重构中的作用，以及它们是否可作为当前干预时机评估指标的补充，仍需进一步验证和测试。

二尖瓣反流患者因容量负荷过重会发生左心房重构和扩大。心肌牵拉和室壁张力增加导致神经体液通路上调，最终引发心房纤维化和功能障碍。左心房的这些结构和功能变化与心房颤动、左心房和肺动脉压力升高、症状以及死亡率相关，且独立于左心室大小和功能。值得注意的是，无明显二尖瓣反流的心房颤动患者也可能出现左心房扩大。

可通过超声心动图测量左心房大小（内径和容积）或评估左心房功能（左心房应变）来捕捉左心房重构的变化。左心房大小通过容积评估优于内径评估。在二尖瓣反流国际数据库中，左心房内径≥55mm和左心房容积指数≥60mL/m²均与药物治疗患者的死亡率相关。欧洲指南将左心房内径≥55mm和左心房容积指数≥60mL/m²列为IIa类手术指征，适用于在心脏瓣膜中心可进行持久瓣膜修复的患者。

可通过斑点追踪应变分析评估左心房功能。在566例接受二尖瓣修复术的患者中，左心房储备应变<22%与瓣膜修复后的全因死亡率相关，即使调整年龄、合并症、左心室射血分数和左心室整体纵向应变后仍是如此，且在包含这些因素的基线模型基础上具有增量价值。尽管左心房应变已被证实与早期失代偿性二尖瓣反流相关，但有限数据表明，修复后左心房的变化可能无法逆转。

CMR和心脏CT也可评估左心房大小，对于超声心动图评估不可行的患者尤其有用。一项针对正常受试者和原发性二尖瓣反流患者的分析显示，CT测得的左心房容积指数与超声心动图测得的左心房容积相关性良好，且在预测新发心房颤动以及死亡或二尖瓣手术需求的复合终点方面优于左心房内径。

合并退行性重度二尖瓣反流的心房颤动与生存率降低相关，即使在外科修复或置换术后仍是如此。

新发心房颤动是欧洲指南中的IIa类推荐指征，但未被纳入ACC/AHA指南，因为ACC/AHA指南建议，无论是否存在心房颤动，重度二尖瓣反流患者均应考虑瓣膜修复（表2）。

图2. 心脏磁共振（CMR）成像评估左心室（LV）大小和二尖瓣反流（MR）严重程度。A图：通过cine短轴位计算左心室容积，通过左心室和右心室（RV）每搏输出量差值（40mL）以及二维相位对比成像测量室间隔-主动脉瓣环交界处主动脉前向每搏输出量并与左心室总每搏输出量相减的间接法（44mL）评估二尖瓣反流严重程度；B图：CMR成像显示二尖瓣脱垂（MVP）和瓣叶脱垂（蓝色箭头），基底侧下壁和后内侧乳头肌可见延迟钆增强（替代性纤维化）（黄色箭头）。同一患者还存在心肌细胞外容积增加（弥漫性间质纤维化）（LVEDV=左心室舒张末期容积；LVESV=左心室收缩末期容积；SV=每搏输出量

表2. ACC/AHA与ESC/EACTS慢性原发性二尖瓣反流（MR）患者管理临床实践指南对比（ACC=美国心脏病学会；AF=心房颤动；AHA=美国心脏协会；EACTS=欧洲心胸外科协会；EF=射血分数；ESC=欧洲心脏病学会；ESD=收缩末期内径；LA=左心房；LAVi=左心房容积指数；LOE=证据级别；LV=左心室；MR=二尖瓣反流；MV=二尖瓣；NA=不适用；PASP=肺动脉收缩压；TR=三尖瓣反流）

原发性二尖瓣反流中的右心室扩大和功能障碍可能是左心室对反流容量负荷过重产生适应性不良重构，进而引发肺动脉高压后的下游效应。肺动脉压力升高可能是左心室和左心房代偿机制耗竭的表现，可能先于右心室扩张和中重度三尖瓣反流的发生，并最终进展为右心室功能障碍，成为二尖瓣反流严重程度和慢性化的晚期表现。尽管二维超声心动图评估右心室大小和功能的可重复性有限，但三维超声心动图、心脏CT和CMR进行的右心室容积评估均在证实右心室大小和功能与预后的相关性方面具有增量价值。此外，超声心动图测得的术前右心室应变异常与术后左心室射血分数降低相关。接受二尖瓣手术的患者中，肺动脉收缩压≥50mmHg与术后长期生存率降低相关。静息肺动脉收缩压≥50mmHg是欧洲瓣膜指南中的IIa类二尖瓣手术指征，但未被纳入ACC/AHA指南，因为ACC/AHA指南建议，无论肺动脉压力如何，重度二尖瓣反流患者均应考虑瓣膜修复（表2）。原发性二尖瓣反流患者接受二尖瓣修复术时，同期进行三尖瓣修复与短期和长期保护获益相关。当三尖瓣环扩张≥40mm或≥21mm/m²，尤其是三尖瓣反流中度及以上时，应考虑三尖瓣环成形术。

运动负荷超声心动图可辅助评估有明显反流但左心室大小和功能正常的无症状患者。它有助于客观评估运动耐量、确认反流严重程度、检测运动诱发的肺动脉高压以及评估左心室和右心室收缩储备，所有这些均有助于风险分层和临床决策。对于有症状但静息时反流非重度的患者，运动负荷超声心动图可揭示动态反流。

运动负荷超声心动图可通过评估运动后左心室收缩储备（左心室射血分数和左心室整体纵向应变变化）来发现亚临床左心室功能障碍。运动后左心室射血分数增加<4%和运动时左心室整体纵向应变增加<2%均与不良心脏事件相关。此外，运动时左心室收缩末期容积指数>25mL/m²已被证实是慢性二尖瓣反流患者接受二尖瓣干预时收缩储备不良的预测标志物，也是潜在左心室功能障碍的衡量指标。然而，由于测量如此微小的增量变化可能具有挑战性（尤其是在心动过速需要更高帧频测量整体纵向应变的情况下），运动时测量整体纵向应变和左心室收缩末期容积是否会被广泛应用仍不明确。

运动在静息超声心动图显示反流非重度但有症状的患者中，也可发挥揭示“重度二尖瓣反流”的重要作用。运动时二尖瓣反流严重程度的量化可能具有挑战性。至少应获取二尖瓣反流的连续波多普勒信号，以确定收缩晚期反流是否变为全收缩期反流，并尝试重复近端等速表面积评估。此外，评估动态二尖瓣反流时，在运动不同阶段评估肺动脉压力也很重要。

运动诱发的肺动脉高压（肺动脉收缩压>50mmHg）与无症状生存期缩短和不良事件相关。此外，运动早期低负荷下肺动脉收缩压快速升至50mmHg及以上，与未来1年内发生心房颤动、心力衰竭、心脏相关住院、心脏死亡或需要二尖瓣手术的风险密切相关。尽管运动诱发的肺动脉高压与不良事件风险增加相关，但目前未被纳入ACC/AHA瓣膜指南，因为该指南建议，无论运动诱发的肺动脉压力如何，重度二尖瓣反流患者均应考虑瓣膜修复。

人工智能和机器学习在疾病诊断、风险分层和预后评估中的应用日益受到关注。人工智能引导的超声心动图成像可能有助于实现更标准化、可重复的测量，并改善严重程度量化。此外，超声心动图与人工智能的整合有望优化心腔分割和心室功能评估。这对于理解和预测心室重构的不同表型具有重要意义。

基于机器学习的算法在风险分层和预后评估中也可能具有重要作用。对患者的人工智能和机器学习分析识别出了具有不同左心室重构程度、瓣外损伤和不同临床结局的独特表型组或集群。需要基于图像的人工智能分析和机器学习算法来识别可逆性心肌功能障碍的发生，以加强临床决策，并为干预的最佳时机提供个性化方案。未来需要开展结合机器学习和人工智能建模的临床试验，以完善这些模型，然后才能在临床实践中广泛应用。

重度慢性原发性二尖瓣反流患者通常有较长的无症状期，但如果不纠正，最终会发生永久性心脏损伤。原发性二尖瓣反流的手术干预时机决策取决于症状、体格检查、反流严重程度的细致评估以及瓣外受累情况（图3）。准确评估反流严重程度往往具有挑战性。当量化结果不确定时，寻找左心房和左心室扩大等线索可能有助于提示重度反流。尽管存在基于症状、左心室射血分数<60%或左心室收缩末期内径>40mm的重度二尖瓣反流二尖瓣手术I类指征，但所有瓣膜修复可能性高的低风险重度二尖瓣反流患者均应转诊至高水平瓣膜卓越中心，且即使I类指征尚未出现，若反流为重度，也应考虑二尖瓣修复。左心室内径和左心室射血分数的标准超声心动图评估是长期二尖瓣反流患者影像学评估的起点。然而，对于反流严重程度量化不明确或瓣膜修复可能性不确定的病例，基于左心室容积、心肌应变、心肌纤维化、左心房大小、肺动脉压力和新发心房颤动识别瓣外心脏损伤的存在是有帮助的。这些额外参数可协助患者与心脏瓣膜团队共同决策外科干预。若选择观察，必须进行密切随访，且3次系列研究显示左心室大小进行性增大或射血分数降低时应引起关注。在明显心肌功能障碍发生前及时进行早期手术，可能预防不可逆的术后功能障碍，并为患者带来最佳结局。尽管本综述聚焦于低手术风险的无症状原发性二尖瓣反流患者的早期外科干预，但所讨论的多项影像学特征也可能有助于高风险患者的风险分层和干预时机选择，此类患者可能考虑经导管治疗。

图3. 二尖瓣反流（MR）外科干预决策流程（注：二尖瓣反流患者的评估包括细致全面的临床检查和超声心动图。若患者临床表现与超声心动图结果不一致、不同超声心动图反流严重程度测量结果不一致，或超声心动图数据不确定，可考虑心脏磁共振（CMR）成像。本流程图根据二尖瓣反流严重程度，结合影像学研究获得的既定和新兴参数，以及标准数据对反流严重程度或左心室（LV）功能评估不明确时需考虑的其他变量，概述了管理决策。这些阈值需进一步验证。缩写：ECV=细胞外容积；EF=射血分数；ESD=收缩末期内径；LA=左心房；LGE=延迟钆增强；PASP=肺动脉收缩压）

需要开展前瞻性随机研究，验证新兴影像学标志物（如左心室容积、心肌应变、纤维化和左心房功能）的预后价值，并确定其在临床决策中的最佳阈值。此外，性别特异性阈值和人工智能驱动的表型分析值得进一步研究，以实现个体化管理策略并改善患者预后。