扩张型心肌病的基因型-表型关联及表型聚类 vs. 基因型分类的预后价值比较

该研究是一项多中心研究。研究对象来自五个三级医疗中心的遗传性心脏病和心力衰竭门诊。研究最终纳入534名基因型阳性的DCM患者（均为先证者）。

所有患者在2014年后均接受了基于靶向二代测序的基因检测。检测 panel 至少覆盖了19个与DCM最密切相关的基因（包括 ACTC1、BAG3、DMD、DES、DSP、EMD、FLNC、LMNA、MYH7、NEXN、PLN、RBM20、SCN5A、TTN、TNNC1、TNNI3、TNNT2、TPM1 和 VCL）。仅携带致病或可能致病（P/LP）变异的个体被定义为基因型阳性。

基线定义为基因型阳性DCM患者的首次门诊就诊时间。收集的数据包括人口统计学信息（年龄、性别）、年龄、心功能分级、血压、DCM家族史、辅助检查等。对于缺失数据，采用了混合数据因子分析（FAMD）方法进行插补。

研究采用了基于主成分的层次聚类（HCPC）方法进行表型聚类。首先，通过FAMD对17个临床变量进行降维，提取主成分。最优的主成分维度和聚类数通过交叉验证和NbClust包综合确定。聚类过程使用曼哈顿距离和完全连锁法。

研究的主要终点是复合终点，包括全因死亡、因心力衰竭住院（HFH）、心脏移植（HTx）和恶性室性心律失常（MVA）。次要终点是心衰相关事件（HFH和HTx的复合终点）和MVA。随访截止日期为2024年2月1日。

每个聚类或基因型中变量的代表程度（过度代表/不足代表）采用v检验进行分析，该分析通过FactoMineR包的catdes函数进行。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较不同组别的累积事件发生率。使用Cox比例风险回归模型评估基因型或表型状态与无事件生存期的关联，并对年龄、性别、基线LVEF等进行校正。聚类与基因型之间的一致性通过校正后的兰德指数（Adjusted Rand Index）进行评估。

一、遗传学特征及其与临床特征的关联

534名存在P/LP变异的DCM患者中，最常见的致病变异基因为 TTN，其次是 LMNA、FLNC等（图1）。 不同遗传变异与特定的临床特征存在显著关联，FLNC、LMNA、DSP 和 PLN 变异与较高的心律失常负荷（如非持续性室速、房颤、房室传导阻滞）显著相关。 BAG3、TNNT2、DMD 和 TTN 变异则与显著增加的心室容积和降低的LVEF相关（图1）。

二、基于临床特征的表型聚类分析

基于17个临床变量的无监督聚类分析，将全部患者划分为四个互斥的临床表型（图2）：表型1（C1，n=163）： 年轻（诊断中位年龄38岁），LVEF中度降低（平均43%），心律失常（如房颤、非持续性室速）发生率低。表型2（C2，n=106）： 年龄较大（57岁），LVEF中度降低（44%），但基线心律失常负荷高（如房颤55%，非持续性室速49%）。表型3（C3，n=119）： 相对年轻（43岁），LVEF严重降低（平均24%），非持续性室速发生率高（67%）。表型4（C4，n=146）： 年龄较大（55岁），LVEF严重降低（27%），且心律失常负荷高（房颤30%，非持续性室速55%）。

没有任何一种基因变异是某个表型所独有的。几乎所有基因型都分布在四个表型中。校正后的兰德指数仅为0.024，一致性接近随机水平。

三、基因型与表型的预后价值比较

在中位7.6年的随访期间，175名（33%）患者达到了主要复合终点。次要终点（心力衰竭事件或心律失常事件）分别发生在112例（21%）和67例患者（13%）中。

LMNA、FLNC 和 BAG3 变异患者的复合终点风险最高（图3）。在校正年龄、性别和LVEF后，存在高风险基因变异的患者仍显示出显著更高的心力衰竭事件和心律失常事件风险（图4）。

在不同表型中，C3和C4的患者预后最差。其中，C4的心力衰竭事件风险最高，而C3的心律失常事件风险最高（图3-4）。

为了比较基因型和临床表型何者对结局的贡献更显著，研究采用了对数似然比卡方统计量（似然比χ²）比例作为比较指标。在所有结局指标（主要结局事件、HFH/HTx事件和MVA事件）中，基因型始终是最显著的预测因素，表型聚类的贡献较小，而传统的风险因素如LVEF、年龄和性别的贡献相对较低（图5）。

参考文献：

Stroeks SLVM, Wang P, Merlo M, et al. Impact of genotype-phenotype associations on prognosis in dilated cardiomyopathy.Eur J Heart Fail. 2025;27(12):3205-3218. doi:10.1002/ejhf.70040