心房颤动患者炎症与心力衰竭风险：来自英国生物银行的前瞻性证据

评估以高敏C反应蛋白为标志的全身性炎症是否会增加心房颤动患者的心力衰竭风险。

本前瞻性研究纳入了来自英国生物银行的32,502名心房颤动参与者，排除了基线心力衰竭、严重二尖瓣疾病或炎症性疾病患者。高敏C反应蛋白按四分位数和临床临界值（≥2 mg/dL）进行分析。采用Cox模型和Fine-Gray回归评估与新发心力衰竭的关联。敏感性分析包括依次排除合并症和早期事件，以及倾向评分匹配。

中位随访13.3年期间，共记录6,805例新发心力衰竭。心力衰竭累积发病率随高敏C反应蛋白四分位数显著升高，从第一四分位数的16.5%（1,386/8,419）升至第四四分位数的26.9%（2,096/7,786）（Log-rank P <0.001）。在完全校正模型中，第四四分位数的心力衰竭风险较第一四分位数高61%（风险比1.61，95%置信区间1.51–1.73）。高敏C反应蛋白升高（≥2 mg/dL）（风险比1.39，95%置信区间1.33–1.46）和每标准差增加（风险比1.12，95%置信区间1.10–1.15）均与更高的心力衰竭风险持续相关。这些发现在所有敏感性分析、亚组比较、倾向评分匹配队列和竞争风险模型中均保持稳健。

英国生物银行是一项大规模人群前瞻性队列研究，纳入了2006年至2010年间在英国招募的50余万名40-69岁参与者。参与者前往遍布英格兰、苏格兰和威尔士的基线评估中心，签署电子知情同意书。在基线评估期间，他们通过触摸屏问卷和护士主导的口头访谈提供社会人口学、生活方式、环境和健康相关信息，接受各项体格检查，并提供生物样本。此外，用药情况在护士访谈中确定。英国生物银行获得了英国国家医疗服务体系西北研究中心伦理委员会的批准（编号：11/NW/0382）。

本研究从英国生物银行队列中识别出房颤患者。为减少混杂因素并确保纳入基线无心力衰竭的人群，排除了以下个体：入组时或入组前有任何心力衰竭记录者（n=1,444）、房颤诊断前已确诊心力衰竭者（n=2,984）、二尖瓣疾病患者（n=543）。进一步排除了患有炎症性疾病的参与者：类风湿关节炎（n=739）、痛风（n=1,696）或系统性红斑狼疮（n=50），以及无基线高敏C反应蛋白测量数据者（n=2,457）。排除了关键协变量数据缺失者：种族（n=186）、吸烟状态（n=189）和饮酒情况（n=46），以及失访者（n=25）。

心力衰竭定义为ICD-10编码I50，通过住院记录、死亡登记和初级保健数据识别。这些诊断编码的有效性已通过英国生物银行自身的审核流程确认。既往疾病定义为入组日期当日或之前首次出现编码，新发疾病定义为入组日期之后首次出现编码。

血液样本在采集日结束时运送至专业中心实验室，保存于-80°C或液氮中直至分析。血清高敏C反应蛋白水平采用免疫比浊法在贝克曼库尔特AU5800分析仪上检测。质量控制过程中，高敏C反应蛋白低、中、高内部质控样本的变异系数报告范围为1.69%至2.31%。此外，高敏C反应蛋白外部质量保证结果为100%。更多测量信息见英国生物银行网站。

协变量包括社会人口学因素、生活方式选择以及既往与房颤患者心力衰竭相关的危险因素，这些因素被视为评估暴露与结局关系的潜在混杂因素。基线年龄（岁）根据出生日期和评估中心 attendance 日期确定。性别（分为"男性"或"女性"）来自国家医疗服务体系记录和/或触摸屏问卷自我报告数据。吸烟和饮酒状态也通过触摸屏问卷记录。体重指数根据英国生物银行招募期间采集的身高和体重测量值计算。疾病信息包括高血压、心肌梗死、糖尿病、卒中、主动脉瓣疾病、心肌病、血管疾病病史，以及抗心律失常药、抗凝药和他汀类药物使用情况，还有CHA₂DS₂-VASc评分，通过与初级保健和全科医生记录关联获取。

为评估高敏C反应蛋白与新发心力衰竭的关联，分析时将高敏C反应蛋白分别作为：（a）连续变量（每标准差增量）；（b）二分类变量（使用≥2 mg/dL的临界值，该值在既往文献中与心血管风险升高相关）；（c）按四分位数定义的分类变量。采用Cox模型中的限制性立方样条可视化高敏C反应蛋白与心力衰竭风险的关联，以评估非线性关系。其时间依赖性预测性能进一步通过5年、10年和15年时间依赖性受试者工作特征曲线分析进行量化。采用Cox比例风险模型生成心力衰竭发病风险的风险比和95%置信区间。高敏C反应蛋白与新发心力衰竭的关联通过三个逐步校正的模型评估：模型1校正年龄、性别和种族；模型2额外纳入体重指数、吸烟状态和饮酒状态；模型3（完全校正）进一步纳入高血压、糖尿病、心肌梗死、心肌病、主动脉瓣疾病、卒中、血管疾病、CHA₂DS₂-VASc评分，以及抗心律失常药/抗凝药/他汀类药物使用情况。

为提高可信度，本研究采用倾向评分匹配以减少潜在混杂因素和选择偏倚。倾向评分匹配采用1:1最近邻匹配策略，卡钳值为0.2，无放回抽样。匹配协变量包括年龄、性别、吸烟状态、饮酒状态、体重指数、高血压、糖尿病、心肌梗死、卒中、主动脉瓣疾病和CHA₂DS₂-VASc评分。

敏感性分析用于检验结果的稳健性，包括：（1）排除患有临床合并症的参与者；（2）排除随访时间较短的参与者。亚组分析按年龄、性别、种族、体重指数分类、吸烟状态、饮酒状态以及用药情况（包括他汀类药物和免疫调节/抗炎药物/糖皮质激素）进行分层。为考虑死亡竞争风险可能阻碍心力衰竭发病观察的情况，采用Fine-Gray亚分布风险模型。数据分析使用R软件（4.3.0版本）完成，统计学显著性设定为双侧P值<0.05。

在英国生物样本库最初入组的502,129名参与者中，32,502名个体符合预定的纳入和排除标准，最终纳入本研究。在这32,502名房颤患者中，基线hs-CRP水平分为四分位数：Q1（≤0.82 mg/dL，n=8,419）、Q2（0.83–1.65 mg/dL，n=8,231）、Q3（1.66–3.38 mg/dL，n=8,066）和Q4（≥3.39 mg/dL，n=7,786）。

与最低hs-CRP四分位数（Q1）的参与者相比，最高四分位数（Q4）的参与者年龄显著更大（中位数63.0 vs. 62.0岁；P<0.001）、BMI更高（中位数30.0 vs. 25.8 kg/m²；P<0.001），当前吸烟（14.9% vs. 6.8%）、高血压（52.5% vs. 36.0%）、糖尿病（6.9% vs. 4.0%）、卒中史（14.8% vs. 11.7%）和血管疾病（2.8% vs. 1.4%）的患病率更高（均P<0.001）。

按hs-CRP二分类（≥2 mg/dL vs. <2 mg/dL）分层的基线特征，显示与基于四分位数的分析一致的模式。发生心力衰竭的患者与无心力衰竭者相比，基线hs-CRP水平显著更高（中位数2.0 vs. 1.5 mg/dL；P<0.001）。

在中位随访13.3年（四分位距12.4–14.1）期间，研究队列记录了6,805例心力衰竭发病事件。作为二分类变量分析时，hs-CRP≥2 mg/dL的患者与hs-CRP<2 mg/dL的患者相比，心力衰竭发生率显著更高（log-rank P<0.001）。值得注意的是，Q4组在随访期间的心力衰竭发生率最高，与Q1相比（26.9% vs. 16.5%；log-rank P<0.001）。这一结果在PSM队列中一致。

此外，心力衰竭发病率随hs-CRP水平变化，在Q4达到峰值216.9例/10,000人年。与Q1（127.8例）相比，Q4的发病率显著升高，多出89.1例，发病率比为1.64。最后，hs-CRP密度图分析显示组间明显分离。无心力衰竭组表现为紧密的低值分布，而心力衰竭组显示右移和更广泛的分布。

所有模型（模型1至模型3）的Cox回归分析显示，随hs-CRP四分位数增加，心力衰竭风险显著增加。该关联明显呈非线性，特征为风险急剧上升，在最高四分位数（Q4，≥3.39 mg/dL）达到顶峰。在完全调整的模型3中，Q4与Q1相比风险增加61%（调整HR 1.61，95% CI 1.51–1.73）。Q4的风险显著高于Q3（调整HR 1.27，95% CI 1.18–1.36），而Q2也显示显著但较适度的增加（调整HR 1.12，95% CI 1.04–1.20）。

在所有协变量调整模型（模型1至模型3）中，均观察到hs-CRP升高与心力衰竭风险增加之间的显著关联。在PSM队列中，hs-CRP升高在所有评估指标中——基于四分位数、分类（≥2 mg/dL）和连续（每SD）分析——均与心力衰竭发病保持独立关联。

在依次排除高血压、糖尿病、卒中、主动脉瓣疾病、心肌病、血管疾病或既往心肌梗死患者的敏感性分析中，hs-CRP升高继续显示与心力衰竭发病的显著关联。在这些分析中，调整风险比范围为1.38至1.46（均P<0.001）。同样，为最小化早期事件的潜在偏倚，在排除总随访时间少于1年、3年或5年的参与者后重复分析。在所有这些情况下，hs-CRP升高与心力衰竭风险之间的关联均保持统计学显著。

在所有预设亚组中进行亚组分析。hs-CRP升高水平与每个亚组的心力衰竭发病相关，所有模型的风险比均大于1（均P<0.05）。未检测到年龄、性别、种族、吸烟/饮酒状态、BMI、他汀类药物使用或免疫调节/抗炎药物/皮质类固醇使用的显著效应修饰（所有交互作用P>0.05）。

使用Fine-Gray次分布风险模型解决潜在死亡竞争事件偏倚。值得注意的是，hs-CRP升高与心力衰竭发病之间的稳健关联在所有模型中持续存在，复制了主要分析中观察到的分级风险模式：从Q2到Q4相对于Q1的次分布风险逐步增加，Q4始终显示最高风险。证实了考虑死亡竞争风险时发现的稳定性。

hs-CRP与心力衰竭风险之间识别出非线性关系（非线性P<0.001）。这一关系进一步得到其预测效用的支持，5年、10年和15年心力衰竭风险预测的时间依赖性AUC分别为0.574、0.568和0.598（均统计学显著）。此外，ROC分析得出的最佳临界值接近2 mg/L——与既定的心血管风险临床阈值一致。同样，升高的中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）也与房颤患者心力衰竭发病风险增加独立相关。

研究证实，基线hs-CRP升高是无心力衰竭房颤个体心力衰竭发病的独立预测因子。这一关联在全面的敏感性分析、亚组评估和倾向评分匹配中保持稳健，突显其临床相关性，可用于完善风险分层。

系统性血管炎症通过多种适应不良途径促进动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）进展。因此，hs-CRP已成为ASCVD中炎症的临床验证测量指标。这一确立的作用现已扩展到研究其在房颤中的贡献。既往研究确立了hs-CRP的双重预测能力：预测新发房颤以及分层已确诊房颤患者的卒中或死亡风险。Benz等人的研究提供了有价值的证据，证明炎症生物标志物与房颤患者心力衰竭住院相关，在无心力衰竭病史的患者中效应更强。然而，该研究未明确排除炎症性疾病或二尖瓣疾病患者，这可能限制其效应估计对非瓣膜性房颤人群新发心力衰竭预测的普适性。Langhoff等人研究了hs-CRP对接受电复律的房颤和房扑患者心力衰竭结局的预测价值。然而，基线心力衰竭患者也被纳入。在本研究中，排除了炎症性疾病、二尖瓣疾病和基线心力衰竭患者。此外，进行了广泛的亚组和敏感性分析。发现表明，hs-CRP升高水平与无基线心力衰竭的房颤患者随访期间心力衰竭的发生相关。

在房颤患者中，hs-CRP测量的炎症升高通过多种相互关联的途径与心力衰竭风险增加相关。以下机制概述了炎症如何在这一易感人群中加剧心力衰竭风险。首先，房颤本身促进易患心力衰竭的血流动力学和结构异常，包括心室收缩不规则、心输出量减少、心房纤维化和神经激素激活。这些因素启动不良重构和收缩/舒张功能障碍的级联反应。在这种情况下，炎症升高通过几种生物学过程放大心力衰竭风险。促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）直接损害心肌细胞功能并诱导凋亡，降低心肌收缩力。此外，炎症，特别是通过TGF-β，刺激心脏成纤维细胞活性和胶原沉积，导致心肌纤维化和心室顺应性受损。此外，炎症引起的系统性氧化应激导致细胞损伤并促进不良重构。炎症还导致内皮功能障碍、一氧化氮生物利用度降低和微血管损害，进一步损害心脏性能。

关键的是，炎症和房颤相互作用，协同加速心力衰竭进展。促炎状态放大房颤诱导的心房和心室重构，而房颤相关的牵张和神经激素激活进一步刺激炎症反应。这一恶性循环促进持续的心肌损伤、纤维化和功能恶化。慢性炎症，以hs-CRP升高反映，因此在从房颤到心力衰竭的途径中既是介导者也是放大者，整合直接心肌损伤、纤维化重构、内皮功能障碍和氧化应激，促进房颤患者心力衰竭的发展。

主要分析的稳健性得到全面敏感性分析的证实。排除主要合并症（包括高血压、糖尿病和心血管疾病）的参与者并未实质性改变结果，表明这些因素的混杂作用最小。同样，分层随访时间（<1/3/5年）产生一致的效应估计，表明关联的时间稳定性。关键的是，亚组分析未显示年龄、性别、种族、生活方式因素（吸烟、饮酒）、药物使用或肥胖水平（BMI分层）的效应修饰证据。这些临床相关亚组中不变的风险关系强化了这种关联的根本性质，并支持其在不同患者人群中的广泛适用性。虽然这一机制的生物学合理性此前已有描述，但发现将其相关性扩展到涵盖复杂合并症和人口统计学差异的真实临床场景。

在解释结果时，重要的是承认NT-proBNP已被证明是房颤患者心力衰竭的预测因子，如COMBE-AF分析所示，生物标志物增强模型如REACT-HF评分提供高预测价值。英国生物样本库分析加强了hs-CRP升高预测房颤患者心力衰竭的证据。基于这些病理生理学见解，抗炎策略代表了一种有前景但具有挑战性的方法，用于改善房颤和心力衰竭的疾病进展。在急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者中，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素显著降低系统性炎症标志物，但并未持续改善运动能力或临床结局。同样，秋水仙碱有效抑制ADHF患者的炎症，但并未显著降低心力衰竭住院风险。一项荟萃分析提示抗炎治疗可能减少复合临床事件，但需要更多证据。

在房颤预防中，皮质类固醇减少心脏手术后房颤发生率并缩短住院时间，尽管大剂量地塞米松无效。秋水仙碱已被证明可降低术后房颤风险30%，但未能预防导管消融后的复发。这种疗效对比可能归因于潜在的炎症环境；事实上，炎症升高的患者在导管消融后房颤复发率更高。鉴于研究中识别的hs-CRP与心力衰竭风险之间的关联，未来试验应研究是否通过生活方式改变或靶向抗炎治疗降低炎症，能有效降低房颤患者的心力衰竭发生率。针对这一高风险人群的精心设计的随机研究有必要将这种生物标志物发现转化为切实的临床获益。

研究应考虑几个局限性。首先，由于观察性性质和未测量因素，可能存在残余混杂。其次，尽管使用医院、初级保健和死亡记录的编码诊断排除基线心力衰竭，但缺乏系统筛查意味着无法完全排除未诊断病例，可能减弱观察到的关联。第三，仅可获得hs-CRP的单次基线测量。关键的是，缺乏其他炎症生物标志物（如IL-6）的数据，更重要的是，缺乏心脏特异性生物标志物如NT-proBNP和hs-TnT的数据。这阻碍了对动态变化的全面评估，更重要的是，对其预测价值的直接比较评估。鉴于hs-CRP的高敏感性及其对众多影响的易感性，无法排除所有潜在混杂因素。然而，为减轻这一点，排除了常见系统性炎症性疾病患者，并根据相关药物使用（如他汀类、皮质类固醇）进行了广泛的亚组分析。第四，英国生物样本库固有的"健康志愿者"偏倚可能限制结果的普适性。最后，由于数据粒度有限，无法区分心力衰竭表型或房颤亚型，这需要进一步研究。

参考文献：

Li L, Su S, Wu L, Hu Z, Liu L, Zhou L, Peng X, Xu M, Zhang T, Xiong Y, Zhang Z, Zheng L, Ding L, Yao Y. Inflammation and heart failure risk in atrial fibrillation: Prospective evidence from UK Biobank. Heart Rhythm. 2026 Mar;23(3):e339-e347. doi: 10.1016/j.hrthm.2025.11.014.