PCSK9抑制剂拓展至“事件前”ASCVD
动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）是全球主要死亡原因之一，降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）被证实可以显著降低心血管事件的发生风险。尽管随机对照试验已经证实前蛋白转化酶枯草溶菌素9(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9,PCSK9) 抑制剂在高危ASCVD人群中的有效性，但在真实世界场景下，尤其是尚未发生缺血性事件的 ASCVD 患者中，其长期获益仍缺乏系统性评估。为此，需考虑在大规模真实世界数据中评估 PCSK9 抑制剂治疗对心血管结局的长期影响。2026年发表于《European Heart Journal》的这项观察性研究，利用美国Optum数据库，对 PCSK9 抑制剂治疗与心血管事件及死亡风险之间的关系进行了系统性分析。
研究共纳入 19,670 例确诊 ASCVD 但无既往缺血性事件的患者，其中 6,545 名接受 PCSK9 抑制剂单克隆抗体治疗，13,125 名未接受该治疗。通过采用 1:2 倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）构建对照队列，以均衡两组基线特征。 主要复合终点包括非致死性心肌梗死，非致死性缺血卒中，和全因死亡。研究通过参数化 G 公式（parametric G-formula）估计 5 年事件发生率，并计算相对风险降低（relative risk reduction, RRR）和绝对风险降低（absolute risk reduction, ARR）。
意向治疗分析（ITT）显示，PCSK9抑制剂组5年主要终点发生率为17.5%，对照组为25.4%。在各单项结局中，心肌梗死风险降低 28.3%，缺血性卒中风险降低 26.4%，全因死亡风险降低 28.5%。治疗期间，患者LDL-C平均下降约63.1 mg/dL（降幅53.6%）。值得注意的是，研究中约 27.4% 的患者未接受任何降脂治疗，这真实反映了临床实践中降脂治疗不足的现状。这一较低的背景治疗率，可能在一定程度上放大了PCSK9抑制剂的相对获益。 此外，研究针对癌症、严重感染等“伪终点”进行分析后未发现组间差异，反映出主要结果具有较好的特异性，有利地降低了潜在混杂偏倚的影响。
图1：PCSK9抑制剂与对照组主要终点发生风险比较
本项真实世界研究系统评估了PCSK9抑制剂在ASCVD患者中的临床获益，结果表明其可显著降低心血管事件及全因死亡风险，且风险降低幅度与 LDL-C 水平下降一致。与既往随机对照试验相比，该研究为未发生过缺血事件的高危人群提供了重要的补充证据，提示在此类患者中强化降脂治疗可能带来显著获益。
专家点评：PCSK9单抗被证实在已经发生CV事件的最高危人群中的有效性和安全性（FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES），但在罹患ASCVD但未发生缺血事件的人群中的有效性尚未得到证实。前不久发表在NEJM的VESALIUS-CV研究（DOI: 10.1056/NEJMoa2514428）以随机双盲安慰剂对照的方式证实了依洛尤单抗显著降低未发生心肌梗死、卒中的冠状动脉疾病、动脉粥样性脑血管疾病、外周动脉疾病或高危糖尿病患者的心肌梗死、血运重建以及复合终点的风险。EHJ发表的这项基于大样本真实世界数据的研究，获得了与VESALIUS-CV一致的研究结果。这两项研究的结果夯实了PCSK9抑制剂对ASCVD首次缺血事件的预防作用，将PCSK9抑制剂使用场景拓展至“事件前”的ASCVD人群。
英文缩写：
参考文献
[1]Bhatt DL, Perrone Filardi P, Khan I, et al. PCSK9 inhibitor treatment and outcomes in patients with atherosclerotic cardiovascular disease but without prior ischaemic events: an observational study. European Heart Journal. 2026; 00, 1-10
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