徐标：Omega-3脂肪酸与心血管疾病的研究进展

2023-03-17 10:35:02

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导语

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要靶点。然而，即使LDL-C达到目标水平，一些患者仍存在残余心血管风险。新的证据表明，甘油三酯（TG）或富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）胆固醇（TRL-C）是残余心血管风险的重要原因之一。Omega-3治疗降TG的同时是否能使心血管获益？在近期的心血管学术会议上，南京大学医学院附属鼓楼医院徐标教授对于Omega-3脂肪酸与心血管疾病的研究进展进行了详细的介绍。

一、Omega-3脂肪酸概述

常见的 omega-3脂肪酸主要包括ALA、EPA和DHA。ALA为植物性来源的 omega-3脂肪酸，仅存在于少数植物种子、果仁及其油制品中。鱼类（鳝鱼和贝类）是长链omega-3脂肪酸（EPA和DHA）的主要食物来源。

优质来源：三文鱼、鱿鱼。

次优质来源：金枪鱼、鲨鱼。

不含的鱼类：淡水鱼、白鲑鱼。

普通鱼油制品通常混合：Krill oil（磷虾油）、Algae oil（海藻油）。

2.作用功效

Omega-3脂肪酸必须由食物供给，而在人体内不能合成。

Omega-3是免疫系统、内分泌系统及神经系统的重要组成成分，在神经系统中对神经递质的合成起着重要作用。

另外，其在激素的释放及产生中可以调节释放因子而达到相应的活性。Omega-3脂肪酸在人体的正常发育和维持生长是必须的，该分子与人类健康密切相关。

在人类良恶性肿瘤、内分泌系统疾病、消化系统疾病及自身免疫性疾病、神经系统疾病如帕金森病、精神病、抑郁症等上都具有显著的作用，另外在防治心血管疾病中其作用也较为明显。

二、Omega-3脂肪酸相关膳食补充剂/药物

IPE（二十碳五烯酸乙酯，icosapent ethyl EPA≥96%）是采用专利技术生产的高纯度EPA单分子处方药。

传统鱼油EPA纯度只有17%，IPE中EPA纯度高达96％，更稳定，不易被氧化破坏，常规储存温度为20-25℃即可，允许15至30℃温差范围，无需冷藏，且不含DHA（二十二碳六烯酸）。

体内代谢：

口服后，IPE（二十碳五烯酸乙酯，icosapent ethyl）在吸收过程中被去酯化，活性代谢物EPA（二十碳五烯酸）在小肠中被吸收，主要通过胸导管淋巴系统进入体循环。

Omega-3脂肪酸相关膳食补充剂/药物主要包括IPE、ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊，鱼油膳食补充剂，其中，IPE是唯一得到全球超过50余部最新指南、共识、科学声明积极推荐用于降低心血管风险的药物，在安全性方面与安慰剂相当。

三、Omega-3治疗降TG的同时是否能使心血管获益？

Omega-3脂肪酸降低心血管风险的临床研究：

目前仅有使用高纯度EPA（IPE）且不含DHA的JELIS和REDUCE-IT研究获阳性结果。

1.RESPECT-EPA研究

纳入人群：该试验总共纳入了3844例患者，但只有其中2506例被随机分配至EPA（1800mg/d）组或对照组。

主要终点：CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、需要紧急住院和冠状动脉血运重建的不稳定型心绞痛或基于临床表现的血运重建的复合终点。

次要终点：心源性猝死、心梗、不稳定型心绞痛、冠脉血运重建的复合终点。

IPE(icosapent ethyl):二十碳五烯酸乙酯

EPA：二十碳五烯酸

Omega-3脂肪酸(EPA+DHA) DHA：二十二碳六烯酸

2.REDUCE-IT 研究

2021年Meta分析显示：EPA比EPA+DHA降低心血管风险效果更优，贡献来自REDUCE-IT IPE 4g/d

一项Meta分析纳入38项研究149051受试者，分析显示：

Omega-3 FA可降低心血管死亡率并改善心血管结局，且EPA治疗比EPA+DHA治疗在心血管死亡（EPA 0.82[0.68，0.99]，EPA+DHA 0.94[0.89.0.99])、

非致死性MI（EPA：0.72[0.62，0.84]，EPA＋DHA 0.92[0.85.1.00]）、

冠心病事件（EPA 0.73 [0.62，0.85]，EPA+DHA：0.94 [0.89，0.99]）RR降低更多，MACE和血运重建事件也如此。

最重要的科学证据来自REDUCE-IT试验显示，对于已确诊的ASCVD或糖尿病以及其他危险因素的患者，使用EPA与安慰剂相比，在预先指定的心血管死亡终点方面，相对风险显著降低了20%。

四、Omega-3脂肪酸（EPA+DHA）在降低心血管疾病风险方面有作用么？

对于2021年38项0mega-3脂肪酸荟萃分析结论的质疑（原结论是包含以下6项研究的荟萃分析结果显示可以降低心血管风险）。

较早期的大型GISSI-P和GISSI-HF试验分别招募了5%和23%的受试者服用他汀类药物，且EPA/DHA（0.85 g/d）为阳性结果，而STRENGTH研究EPA/DHA配方（4g/d）和OMEMI研究EPA/DHA（1.8g/d）在充分接受最大他汀类药物治疗的基础上，试验都未能达到其主要终点。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）的益处归因于EPA的剂量、配方和对炎症、血小板活性和内皮功能的直接影响，而不是脂蛋白水平的变化（如REDUCE-IT和JELIS研究中）。

为何会出现不一致的研究结论？大型GISSI-P和GISSI-HF试验的加入作为荟萃分析，会不会产生误导结论？

2021年最新的荟萃分析显示：EPA+DHA不能改善心血管终点事件发生

较早期的大型GISSI-P和GISSI-HF试验虽然为阳性结果，但人群他汀服用量不足，可能会导致试验结果阳性。

GISSI-P和GISSI-HF研究人群为意大利人群，人群基线EPA水平高，较容易使EPA增加到较高水平。

当将GISSI-P和GISSI-HF试验排除后重新进行荟萃分析，发现EPA+DHA治疗并不能减少心血管事件的发生（如图）。

1.2022年最新OCEAN3研究设计

日本OCEAN3研究（NCT02285166）：这是一项为期3年前瞻性上市后观察性研究，旨在明确Omega-3-酸乙酯（O3AEE，常规剂量2g/d）对接受他汀类药物治疗的高甘油三酯血症患者CV结局的影响。

纳入标准：

14766名年龄≥50岁男性、≥60岁女性患者

本研究开始前3个月以内空腹TG≥1.69mmol/L（150 mg/dl)

有≥2个预设的CV危险因素*

*：预设的CV危险因素为高血压（定义为存在以下任何一种：收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg，或接受抗高血压药物），2型糖尿病（糖化血红蛋白≥6.5%和/或抗糖尿病药物），慢性肾脏疾病（开始观察前估计肾功能<60mL/min/1.73m²和/或蛋白尿≥3个月），心肌梗死病史（MI）或心绞痛，脑梗塞史和外周动脉疾病（踝肱指数≤0.9）

方法：

对照组：接受他汀类药物治疗 n=7784

O3AEE组：2g/d~4g/d**O3AEE+他汀 n=6580

**：医生可以根据患者TG 水平进行给药，剂量由2g/d增加到4g/d。6580例接受了O3AEE治疗中，有6158例（93.6%）起始剂量为2 g/d，有421例（6.4%）4 g/d。剂量从2g/d增加到4 g/d的患者有0.68%（45/6580）。

随访3年。

主要终点：

主要心血管事件：CV死亡、非致命性心梗、非致命性缺血性或出血性卒中、需冠脉血运重建的心绞痛（冠脉再成形或冠脉旁路移植术），或需要手术或干预的外周动脉性疾病。

次要终点：

1）全因死亡；

2）首次发生主要终点的任何组成部分；

3）首次发生以下任何一项：

需住院/冠脉血运重建的心绞痛、需住院的心衰、需住院的短暂性脑缺血发作、需手术或干预的外周动脉疾病

4）以上列出的每一项CV事件的发生（即每一项作为单独的次要终点）

研究基线特征

纳入患者平均年龄为70.8岁，54.8%为男性。在O3AEE队列和非O3AEE队列中，接受他汀类药物治疗作为一级预防的患者比例分别为82.6%和83.7%。

每个队列中约有7%的患者使用了其他药物（除他汀类、O3AEE或EPA制剂之外的其他药物）治疗高脂血症。

研究结果表明：

Omega-3-酸乙酯（EPA+DHA）不能减少ASCVD风险。

进行3年的分析，O3AEE队列（N=6580）中的Kaplan-Meier估计首要终点的累积发生率为2.5%（95%置信区间为2.1%-2.9%），非O3AEE治疗队列则为2.7%（N=7784；HR：0.99；95%置信区间为0.79-1.23）。

表明接受他汀治疗的高甘油三酯血症患者，加入O3AEE治疗和未使用O3AEE治疗的患者CV事件发生率无显著差异。

2.2022年荟萃分析：高纯度EPA（IPE）而不是EPA+DHA作为他汀类药物的联合治疗手段可减小斑块体积

纳入10项采用影像学检查评估他汀类药物±EPA 和/或他汀类药物±EPA/DHA对冠状动脉斑块影响的随机试验，其中3项研究使用冠状动脉CT血管造影（CTA），4项使用血管内超声（IVUS），3项使用光学相干断层成像（OCT）。

主要终点是总斑块和脂质体积百分比变化。

在冠脉CTA（p=0.0018）和IVUS（p=0.024）研究中，与他汀类药物相比，他汀+EPA组的总斑块体积百分比显著降低。

在冠脉CTA（p=0.0023）和OCT（p=0.0062）研究中，与他汀类药物相比，他汀+EPA组脂质体积百分比显著降低。

在EVAPORATE试验中，与他汀类药物相比，他汀+EPA的总斑块（p=0.0002）和脂质体积（p=0.0093）显著降低。

对于任何成像方式，无论是考虑单个研究还是汇总效应，他汀类药物+EPA/DHA组与他汀类药物组相比，总斑块和脂质体积百分比均无差异。

3.2022AHA最新公布：RESPECT-EPA研究结果

研究目的：探索EPA（1.8克/天）对他汀类药物治疗的慢性CAD*患者的影响。

关键纳入标准：经他汀治疗的慢性CAD*患者、他汀治疗>1月、年龄20-79岁

*：CAD定义为至少满足以下标准之一：

（1）急性冠脉综合征（急性心肌梗死或不稳定型心绞痛）病史

（2）冠状动脉血运重建（PCI或CABG）病史

（3）临床诊断的缺血性心脏病和经冠状动脉造影证实的重度冠状动脉狭窄（根据AHA分类，≥75%）

入组时间：2013年11月1日-2017年10月31日

随访时间：自入组结束起4年

主要终点：CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、需要紧急住院和冠脉血运重建的不稳定型心绞痛以及基于临床表现的冠脉血运重建复合终点事件。

次要终点：心源性猝死、心梗、不稳定型心绞痛、冠脉血运重建的复合终点。

样本量估算

·假设：EPA组检测到的风险比（HR）为0.7

·假定：4年事件累积发生率为12%，年退出率为2.5%

·效力：80% α：0.5（双侧检验）

·估算样本量：2600个病例（1300为纯EPA组，1300为对照组）

患者流程图：统计分析样本量仅2460例，低于预期

基线特征：二级预防人群

研究结果：脂肪酸、脂质和hs-CRP水平的变化：治疗组EPA水平维持在140㎍/ml左右

主要终点有心血管获益趋势，次要终点有显著性差异

主要终点的事后分析（进一步支持治疗后高EPA水平是心血管获益的关键）

结论：在二级预防患者中推荐联用EPA以降低剩余风险。

4.三项CVOT研究显示，心血管获益与治疗后EPA维持高水平有关

Omega-3脂肪酸：只有高纯度EPA才有心血管获益

5.2019年欧盟撤回OMEGA-3脂肪酸（DHA+EPA）心血管二级预防的适应症

瑞典药品管理局于2018年3月15日根据指令2001/83/EC第31条启动专家咨询程序，要求CHMP重新评估Omega-3脂肪酸药物用于心肌梗死后二级预防适应症的临床效益，并就其是否应维持、变更、暂停或撤销该上市许可提出建议。

>2018年12月，CHMP的初始审查意见被通过。有两名MAHs提出了重新审查请求，因此，CHMP重新审查了其最初的意见。

>重新评估获益-风险平和的结论为：总体数据不支持ω-3脂肪酸预防心肌梗死后的有效性，包括在高危患者中。

> CHMP委员会认为有必要修正SmPC：

第4.1节：删除“心肌梗死后二级预防”适应证；

第4.2节：删除“心肌梗死后二级预防”适应证相关信息；

5.1节药效学特性：删除“心肌梗死后二级预防”适应症的相关信息。

最终，根据指令2001/83/EC第116条，委员会建议变更Omega-3脂肪酸上市许可。

FDA批准适应症：IPE（EPA≥96%）和（EPA+DHA）Omega-3脂肪酸的区别

FDA获批适应症-IPE（EPA≥96%）

CRR（心血管风险减少）适应症

作为最大耐受他汀类药物的联合治疗，降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗的风险，用于甘油三酯（TG）水平升高（≥150mg/dL）的成人患者合并

1）已确诊心血管疾病或

2）糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素

VHTG适应症

与饮食疗法合用，用于降低患有重度高甘油三酯血症（≥500mg/dL）的成年患者的甘油三酯（TG）水平。

FDA获批适应症-OMEGA-3脂肪酸（DHA+EPA）

LOVAZA（Omega-3脂肪酸乙酯）

VHTG适应症

Omacor（Omega-3脂肪酸乙酯）

VHTG适应症

目前只有IPE被批准用于ASCVD的二级预防。

6.他汀联合IPE（二十碳五烯酸乙酯）是ASCVD高危患者的优选治疗方案

不同降脂药物对血脂及相关参数的影响比较：IPE可逆转斑块、改善预后和具有成本效益。

新型降脂药物：包括PCSK9抑制剂（如阿利西尤单抗（Alirocumab）和依洛尤单抗（Evolocumab）、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸（bempedoic acid）、二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl）、甲磺酸洛美他派（lomitapide）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂Evinacumab等。

7.如何在临床中应用新型药物 IPE（二十碳五烯酸乙酯）

“初始联合治疗”模式可能是合理的。

对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者：甘油三酯≥135mg/dl且符合REDUCE-IT 入选标准*的患者，应考虑使用二十碳五烯酸乙酯（IPE）。

*REDUCE-IT入选标准为，已确定的ASCVD或糖尿病伴以下两种ASCVD危险因素：吸烟、高血压、年龄≥50岁、男性HDL<40mg/dL或女性≤50mg/dL、高敏C反应蛋白>3mg/L、肌酐清除率<60mL/min、视网膜病变、微量或大量白蛋白尿、踝臂指数<0.9。

总结

1. Omega-3脂肪酸包括EPA和DHA等，IPE（二十碳五烯酸乙酯，EPA≥96%）是采用专利技术生产的高纯度EPA单分子处方药。

2.IPE具有明确临床获益，REDUCE-IT、JELIS研究及多项meta为心血管获益提供足够证据。

3.AHA 2022最新公布结果显示，RESPECT-EPA与REDUCE-IT、JELIS研究结果一致，再次证实了高纯度EPA（IPE）的心血管获益。

4.OMEGA-3脂肪酸（EPA+DHA）目前仍缺乏临床获益证据，欧盟撤回OMEGA-3脂肪酸（DHA+EPA）心血管二级预防的适应症，FDA从未批准该类药物心血管获益的临床适应症。

5.目前只有IPE被批准用于ASCVD的二级预防。

6.他汀联合IPE（二十碳五烯酸乙酯）是ASCVD高危患者的优选治疗方案。

专家简介

徐标

行政主任，南京大学医学院附属鼓楼医院主任医师、教授、博士生导师, FACC、FSCAI 。江苏省医学重点人才、享受国家政府特殊津贴专家；中国医师协会整合心血管病学会副主任委员；江苏省医学会心血管病学分会主任委员；江苏省医师协会心血管内科医师分会候任会长；江苏省预防医学会心血管疾病预防与控制专业委员会主任委员；中华医学会心血管病学分会委员；中华医学会心血管学分会代谢学组副组长；中国医师协会心血管病分会精准医学学组副组长。

擅长心血管危重病、冠心病、高血压、心力衰竭等疾病的诊治，在江苏省率先开展冠心病介入诊断和治疗手术。在急诊PCI术、复杂冠脉介入诊疗、先天性心脏病介入治疗方面有丰富的经验，是国内知名冠心病介入专家。

先后主持国家自然科学基金项目研究8项，省级科研项目20余项。发表论文300余篇，SCI收录100篇以上，包括《Circulation》、《Ann Inter Med 》等高影响因子杂志, 多篇论文被ESC等指南引用。先后获得 “江苏省科技创新团队”、中华医学科技三等奖、中国杰出心血管病研究奖、江苏医学科技一等奖、江苏省新技术引进一等奖、江苏省科技进步二等奖、江苏省科技进步三等奖、南京市科技进步二等奖等多个奖项。科室在研国家级项目10余项，江苏省重大项目4项，各类省、市级课题20余项。

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