国际动态丨心力衰竭患者药物治疗优化后左心房变化的临床意义

在BIOSTAT-CHF研究中，LAAR与不良预后相关，并且通过ACEi/ARB剂量提高可以预防其发生。左心房尺寸的变化可能是一种有用的治疗反应标志物，可以改善HF患者的风险分层。

在接受HF药物治疗优化的新发或恶化心力衰竭（HF）患者中，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEi/ARB）治疗的剂量递增与左心房不良重构（LAAR）的可能性降低有关。LAAR与HF全因死亡率或住院风险较高相关。

心力衰竭（HF）相关的心脏结构和功能变化有助于识别心血管（CV）事件风险较高的患者。左心房（LA）结构和功能受损是普通人群以及射血分数保留（HFpEF）和射血分数降低（HFrEF）的HF患者住院和死亡风险增加的明确标志。

治疗干预可以减轻心衰患者的LA增大和功能障碍。从这个角度来看，对 LA 尺寸变化的评估可能代表 CV 风险的有用标记，可以捕捉到对 LA 压力和功能的影响，这反过来可能对心房肌细胞和细胞外基质产生有利影响。许多临床研究表明，药物和器械治疗对左心室 (LV) 结构和功能变化有有益影响，并发现不利的 LV 重塑与较高的后续 CV 事件发生率相关。然而，很少有类似的证据评估以 HF 为导向的药物治疗对 LA 变化的影响以及药物滴度上升后 LA 不良重塑 (LAAR) 的预后影响。

我们前瞻性分析了纳入BIOSTAT-CHF(慢性心力衰竭个体化治疗的生物学研究)的心力衰竭患者队列的数据，这些患者在上调指南指导的药物治疗(GDMT)之前和之后接受了超声心动图评估左心房内径，以评估LAAR的发生率、决定因素和结局。特别关注达到剂量的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)/血管紧张素受体阻滞剂(arb)和β受体阻滞剂的影响。

Study population

之前已经详细描述了BIOSTAT-CHF的研究设计。简而言之，在2010年12月至2012年12月期间，从11个欧洲国家招募了2516例新发或恶化的HF患者，这些患者接受袢利尿剂治疗，并且ACEi/ ARBs和/或β受体阻滞剂的目标剂量≤50%，并进行了中位21个月的随访。患者接受了3个月的上调期，在此期间，治疗医师被鼓励将ACEi/ ARBs和β受体阻滞剂上调至指南推荐的目标剂量(优化阶段)。之后的6个月为维持期，除非有临床指征，否则不要求进一步更改药物。在基线和3个月时收集ACEi/ARB和β受体阻滞剂剂量的信息。在进入研究后9个月时，患者接受了临床检查。本研究获得了所有参与中心的伦理委员会批准，所有患者均提供了书面知情同意书。

Echocardiography

在纳入研究时，患者使用市购超声心动图仪和3.5 MHz探头接受了二维超声心动图检查。检查由当地研究人员根据现行指南进行，包括:心室和心房内径的量化、LV功能和瓣膜功能的量化。左室构型定义为:离心性肥厚[左室质量指数(LVMI) >95 g/m2（女性），LVMI>115 g/m2（男性相对室壁厚度(RWT)≤0.42）]，向心性重构(LVMI≤95 g/m2(女性)，≤115 g/m2(男性RWT >0.42)和向心性肥厚(LVMI >95 g/m2(女性)， >115 g/m2(男性RWT >0.42)。根据目前的指南，在胸骨旁长轴观上，通过左心房前后径的线性测量来评估左心房的大小优化和维持阶段结束后，患者在9个月时接受了二维超声心动图检查。我们在纳入索引队列的632例患者中获得了基线和9个月超声心动图时的左心房内径测量值(在线补充图S1)。左心房不良重构定义为9个月随访时左心房内径较基线增大(δ变化为正)。

Clinical outcomes

该研究的主要结果是HF的全因死亡率或住院率。次要终点是全因死亡率和心力衰竭住院率。研究访问9个月后，进行临床随访，或每6个月通过电话与患者联系，直到研究结束。主要终点的中位随访时间为13个月(四分位数间距[IQR] )。BIOSTAT-CHF方案使用明确的终点定义，结构化的病例报告表格，并密切监测所有站点的源数据。

Statistical analysis

对于连续数据，临床特征的汇总统计量根据情况分别以平均值(±标准差)或中位数(IQR)表示，对于分类数据，则以计数(百分比)表示。采用t检验(均值)、Wilcoxon检验(中位数)和卡方检验(比例)评估LAAR是否存在的组间比较。超声心动图测量的左心房内径(左心房直径)从基线到随访的变化作为delta变化:9个月随访值-基线值。采用二元logistic回归分析9个月时LAAR的影响因素。首先，在单变量分析中检验了所有临床变量(表1和2)。我们建立了多变量模型，包括单变量分析时与LAAR显著相关的变量，以及根据临床判断被认为相关的其他变量，从而避免了检验预测因素之间的共线性。采用受试者工作特征曲线(c统计量)计算曲线下面积(auc)及其95%可信区间(CI)。我们在9个月时进行了超声心动图随访，之后对左心房内径变化的预后意义和分析的结局进行了评估。在有或无LAAR的患者中，我们利用Kaplan-Meier估计值绘制了主要和次要终点的累积发生率曲线。我们进行了Cox比例风险分析，以确定左心房维度的变化与考虑左心房维度基线值(基线校正)后的结局之间的关联，并对已经验证的BIOSTAT-CHF风险预测模型进行了进一步校正，该模型包括年龄、既往心衰住院史、收缩压、外周水肿、n末端b型利钠肽原(NT-proBNP)、血红蛋白、钠、高密度脂蛋白、心肌梗死和心肌梗死。以及基线时β受体阻滞剂的使用情况。考虑到LA δ变化与复合结局之间的非线性关联，我们对LA变化进行了二分类分析(LAAR vs.无LAAR)，并在LA值相对于基线有积极变化的患者中进行了连续分析。采用3个节点的限制性立方样条评估LA δ变化与复合结局发生率之间的连续相关性，得到最低的模型赤池信息准则(评估3 ~ 6个节点)。所有检验均为双侧，且p值始终<0.05被认为是显著的。使用Stata 14版(StataCorp, College Station, TX, USA)进行了分析。

Study population

总体而言，有基线和9个月时左心房直径测量值的632例患者被纳入本次分析(在线补充图S1)。与没有连续超声心动图数据的1,884例患者相比，有连续超声心动图数据的632例患者较年轻，CV疾病和危险因素的患病率较低(在线补充表S1)。

平均年龄(65.8±12.1)岁，22.3%为女性。LAAR组247例(39.1%)，LAAR减小或无变化组385例(60.9%)。在LAAR患者中，222例(89.8%)增大≤10 mm, 25例(10.1%)增大10 > mm。有LAAR的患者年龄较大，并且更有可能将缺血性心脏病作为HF的主要原因(表1)。在有和无LAAR的患者之间，除了有LAAR的患者的基线左心房直径较小之外，在实验室数据、左心室射血分数(LVEF)以及心脏结构和功能方面未观察到显著差异。在治疗方面，LAAR患者在基线时很少接受任何剂量的ACEi/ARB治疗(76.5%对84.4%，p = 0.013)，并且在3个月时达到较低的ACEi/ARB目标剂量(0.50±0.35对0.57±0.45,p = 0.034)。此外，在随访期间，接受ACEi/ARB治疗的患者比例在LAAR患者中从76.5%增加到92.7%，而在无LAAR患者中从84.4%增加到94.8%(两组间的差异p = 0.28)。

Predictors of left atrial adverse remodelling

单变量分析时与LAAR相关的变量见在线补充表S2。在多变量分析中，较大的基线左心房直径(优势比[OR] 0.90;95% CI 0.87 ~ 0.93, p < 0.001)、3个月时较高的ACEi/ARB分割靶剂量(OR 0.56;95% CI 0.34 ~ 0.92, p = 0.022)、左心室偏心重构(OR 2.13;95% CI 1.26 ~ 3.60, p = 0.005)、心衰缺血性病因(OR 1.78;95% CI 1.17-2.72, p = 0.007)和心房颤动(AF)病史(OR 2.07;95% CI 1.30-3.28, p = 0.002)与LAAR显著相关(总体模型AUC: 0.73 (95% CI 0.68-0.77)(表3)。3个月时ACEi/ARB靶剂量百分比与LAAR的关系不受基线LVEF(交互作用p = 0.83)和9个月时LVEF或LV直径变化的影响(交互作用p分别为0.74和0.34)。

Left atrial adverse remodelling, achieved dose, and outcome

在中位13个月(IQR 8-18)的随访期间，139例(21%)患者发生了主要结局，发生率为19.9 / 100人年。LAAR患者随访期间的主要结局发生率较高(16.3%对26.2%，log-rank p = 0.007;在单独死亡率(86例[13.6%]患者，发生率为11.2 / 100人年)和单独心力衰竭住院(81例[12.8%]患者，发生率为11.6 / 100人年)方面观察到类似结果(在线补充图S2)。在Cox回归分析中，LAAR与较高的主要复合终点风险相关(基线校正风险比[HR] 1.96, 95% CI 1.39-2.77, p < 0.001)(表4)。在校正BIOSTAT-CHF风险预测模型后，这种关联仍然显著(HR 1.73, 95% CI 1.22-2.45, p = 0.002)。当作为连续变量进行分析时，LA δ变化和主要结局之间的关联不是线性的(非线性p <0.001)，在LAAR患者中观察到随着时间的推移急剧增加(总体关联p <0.001)(图2和图形摘要)。在左心房内径增加的患者中，左心房内径每增加5 mm与主要复合终点显著相关，即使在对biostatistic - chf风险预测模型进行校正后(HR 1.32, 95% CI 1.11-1.58, p = 0.002)(表4)。对于复合终点的每个组成部分，观察到类似的结果(表4)。p < 0.001)与LAAR≤10 mm的患者相比(HR 1.78, 95% CI 1.24 ~ 2.55, p = 0.002)。LAAR和主要复合终点之间的关系不受基线LVEF(交互作用p = 0.94)、HFrEF对HFpEF(交互作用p = 0.50)、基线中重度二尖瓣反流(交互作用p = 0.94)以及9个月时左心室直径或LVEF的变化(交互作用p分别为0.061和0.61)的影响。排除HFpEF患者后，结果一致(在线补充表S3)。"房颤病史显著改变了LAAR和预后之间的关联(交互作用p = 0.009)，因为LAAR仅在无房颤病史的患者中与较差的预后显著相关。"

BIOSTAT-CHF是一项大型、跨国、纵向研究，研究对象为接受心衰药物优化治疗的新发或恶化心衰患者。我们对该研究的分析显示，在39%的患者中，不良的左心房空间变化发生在显著比例(39%)的患者中，与ACEi/ arb的上调幅度较低、房颤病史和缺血性病因相关，并预测较高的全因死亡或心衰住院风险。在考虑了临床混杂因素后，也有持续的独立效应。我们的数据强调了在临床实践中，作为HF治疗反应的标志物，纵向评估左心房维度的重要性，这可能改善预后风险分层(图表摘要)。

之前的研究已经显示了减轻LAAR的特异性治疗的潜在有益作用，例如高血压患者接受ACEi治疗，AF患者恢复窦性心律后，或者重度二尖瓣反流接受二尖瓣修复后。在HFrEF患者中，心脏再同步治疗或沙库巴曲/缬沙坦治疗均显示出与较好的临床结局相关的左心房缩小。类似地，与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦降低了hfpef患者的左心房内径最近，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)并未明确显示伴或不伴HF的糖尿病患者的左心房缩小，但需要进一步研究。

综上所述，这些结果显示了药物治疗对LA结构改变的潜在益处。然而，HF治疗的上调在多大程度上可以促进反向LA重构及其临床意义尚不清楚。因此，我们的研究扩展了之前的报道，使我们有机会了解这一未得到满足的临床需求。经过精心选择的心衰恶化或新发心衰患者纳入了包括GDMT优化在内的一项前瞻性研究。我们发现，超过一半的研究人群随着时间的推移降低了或保持了LA维数不变，GDMT优化后LAAR的可能性因ACEi/ arb达到较高剂量而显著降低，但β受体阻滞剂无此效果。另一方面，尽管有GDMT，但随着时间的推移，左心房直径增加5 mm会导致全因死亡或心衰住院的风险增加32%，这表明需要减轻导致左心房扩大的过程。

左心房重构是一个复杂的结构和功能过程，是心房肌细胞对外界电、机械和代谢应激源的时间依赖性适应性反应。与这些机制相关的病理变化可能反映了一系列导致心房损害的心房组织结构改变，包括心肌细胞肥大、坏死、炎症和细胞外基质组成的变化。通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，ACEi/ARB疗法被证明对胶原合成有重要作用，可减轻间质纤维化和炎症8。虽然我们的分析无法在未发生不良重构的患者中提供纤维化减少的病理学证据，而且HF治疗后的反向结构效应也可能与整体心脏血流动力学和充盈压改善导致的被动过程相关，但正如在LV反向重构中观察到的那样，治疗应答有可能依赖于心肌纤维化负担。因此，纤维化程度较轻且处于心房疾病早期阶段的患者可能会更快地产生反应，使总体房室顺应性降低，从而导致左房内径减小。另一方面，对于有af病史的晚期心房疾病患者，LA评估在捕捉HF治疗效果方面的敏感性可能较低。

目前的数据表明，常规评估左心房及其随时间的变化的重要性，本身可能代表HF治疗反应的替代指标，识别CV事件风险降低的患者。鉴于我们研究的事后性质，我们的数据应被解释为“产生假设”。GDMT治疗HF可能对左心房重构也有有益作用，这可能是更好结局的标志，这一概念是新颖的，值得前瞻性研究。我们的研究结果表明，纳入左房重构的测量值可能是治疗对临床结局影响的有意义的替代指标，可以在临床试验中进行评估。

这是一项前瞻性研究的事后分析，有几个局限性。首先，核心实验室未评估超声心动图图像，并且未评估术者间和术者内的变异性。纳入BIOSTAT-CHF指数队列的632例(25.1%)患者获得了基线和9个月随访时的超声心动图数据，这可能限制了我们检测上调治疗对左心房维度变化和后续结局的功效。此外，在9个月时进行和未进行LA评估的患者之间，观察到一些临床特征不平衡，这可能限制了结果外推到所有HF患者。由于我们只纳入了一小部分HFpEF患者，因此在将我们的结果应用于整个LVEF谱时应注意。现有数据既不包括左心房容积测量也不包括功能参数，如来自斑点追踪超声心动图的应变。我们需要通过进一步研究全面评估不同HF治疗方案下LA结构和功能的变化。利尿剂应用于超声心动图检查的时间未知，这可能影响LA结构的评估和解读。此外，由于本研究是在新的有效HF治疗(沙库巴曲/缬沙坦和SGLT2i)证据出现之前设计的，因此我们无法评估这些药物对LA重构的影响。最后，对临床事件进行了集中裁定，但未由独立研究者进行评估。

我们对BIOSTAT-CHF的分析表明，LAAR与全因死亡或心衰住院风险增加相关，而上调ACEi/ arb可减缓LA扩大。"我们的结果表明，常规评估左心房维度可能识别HF患者和对治疗反应良好的患者。"良好的左房重构可能是心血管事件风险降低的有用替代指标，其作用需要进一步前瞻性验证。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.2593