张钲教授：PCSK9i降脂低反应

患者病史

体格检查

T:36.4℃，P:84次/分，R:19次/分，Bp:127/57mmHg，BMI 23.7。

神志清，精神可。双肘部、膝部、臀部可见大片黄色瘤，心前区未见明显突起及凹陷，心率84次/分，心律齐，各听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音。双下肢无水肿，腹部查体无特殊，肠鸣音4次/分，神经系统查体无特殊。

2022-10-26术前：患者右冠闭塞，回旋支狭窄。

2022-10-26术后冠脉造影如下所示：

2023-02-01术后随访

由于考虑到FH，CX未进行支架植入，用药物球囊进行病变处理。

PCSK9i使用后LDL-C变化：

患者在一月3次依洛尤单抗+他汀的强化治疗下，LDL-C并未出现明显下降。考虑到患者携带复合杂合的无效突变，这可能是造成患者PCSK9i低反应的原因。

1.PCSK9i低反应背景

2.低反应性的定义

最初对降脂药物的低反应性定义为LDL-C降低<15%，这个定义来自于药物批准所需的最低疗效。

在他汀类药物治疗中加入依洛尤单抗、阿利西尤单抗可使90%以上的患者的LDL-C降低≥50%，99%以上的患者降低≥30%。1%左右的患者没有达到此标准，将低反应性定义为LDL-C下降水平<30%可能更合适，超过了预期低密度脂蛋白胆固醇降低平均值的两个标准偏差。

PCSK9i治疗的异常反应分为四类：①无反应——在所有时间点LDL-C无明显降低；②延迟反应——未能在第三次剂量时实现≥30%LDL-C降低（PCSK9i治疗后一个月），但在稍后达到该阈值；③反应降低——在所有时间点LDL-C降低<30%；④反应消失——在第三次给药时（PCSK9i开始给药后一个月）LDL-C降低≥30%，但随后降低<30%。

延迟反应是异常反应人群中最常见的反应，导致对LDL-C降低和ASCVD风险的影响减弱。

3.PCSK9i低反应的原因

原因：他汀的依从性差；抗体缺乏；抗药物抗体的存在；PCSK9突变，PCSK9i不能识别突变的PCSK9，不能形成抗体/PCSK9复合物，导致PCSK9i的异常作用；LDLR突变，LDLR的双等位基因或常染色体隐性纯合子无效突变导致LDLR丧失功能或功能障碍；升高的Lp(a)导致PCSK9i的异常反应。

（1）PCSK9i血液分布不足的原因

患者对PCSK9i的依从性较差：通过药动学检测是否摄入PCSK9i，或者在医生的当面指导下进行用药。

不正确的注射技术：建议对患者进行自我注射方面的教育和技能培训；注射部位在该区域内的旋转可以有助于保持一致的吸收。

血浆置换导致的PCSK9i提前清除：淋巴系统也是单克隆抗体生物有效性降低的部分原因。血浆置换导致功能性PCSK9i的血液浓度降低，因此反应有限。

抗药物抗体ADA：抗体/PCSK9组合失败会导致PCSK9i异常反应。完全人源化的单克隆抗体，容易产生ADA，需要进行监测。

（2）PCSK9i在循环中的异常低效应——LDLR突变

大多数FH病例归因于LDLR的突变，其他病例与载脂蛋白B（APOB）、PCSK9或LDLRAP1的突变有关。涉及的等位基因数量也决定了临床严重程度：涉及一个等位基因的HeFH，或涉及两个等位基因的纯合子（HoFH）。HoFH可进一步分为纯合子、复合杂合子和双杂合子，在HoFH患者中，LDLR的突变分为缺陷型（残余受体功能为2%-25%）和无效型（无受体功能，大多<2%）。在HeFH患者中两种PCSK9i在临床试验中都实现了良好的LDL-C降低（60%）。然而，HoFH患者对PCSK9抗体的反应各不相同，但明显较差。

在TESLA部分试验中，接受依洛尤单抗治疗的HoFH患者的LDL-C仅降低了10%-20%。在患者中观察到了广泛的变异性。一个或两个等位基因都有受体缺陷突变的患者LDL-C下降水平显著降低。相比之下，那些携带一个缺陷突变和一个无效突变的人表现出较低的反应。此外，两种等位基因均存在LDLR无效突变或常染色体隐性HoFH的患者对evolocumab没有反应。结论是，残留的LDLR功能显著影响对PCKS9抗体的反应性，这也与预期的分子机制一致。

（3）PCSK9i在循环中的异常低效应——PCSK9突变

评估PCSK9变体及其与异常反应的关系应进一步研究，但PCSK9的遗传多态性似乎在决定对PCSK9i的反应性中发挥了作用。

PCSK9 GOF突变导致循环sPCSK9浓度变高，可以获得更高的LDL-C降低百分比；而LOF由于循环sPCSK9降低会导致LDL-C下降不明显（反应异常）。

（4）未确定的高LP(a)水平

PCSK9抗体异常反应的另一个潜在机制是Lp(a)水平升高。PCSK9i异常反应中的患者往往具有更高的基线Lp(a)水平。因此，LDL-C反应的减弱可能归因于来自Lp(a)颗粒的胆固醇比例较高。

4.确定PCSK9i治疗低反应性潜在原因

总血浆PCSK9水平可能是一个潜在的生物标志物，单克隆抗体的给药会导致总血浆PCSK9水平的极端升高。使用PCSK9mAbs后PCSK9水平的增加部分归因于抗体/PCSK9复合物的形成而导致的PCSK9的清除延迟。

建议有FH典型表现的患者进行进一步的基因分析，以确定基因型。对于那些没有典型FH病史或基因分析呈阴性的患者，建议直接访谈和详细审查医疗记录，以发现不坚持良好生活方式、降脂治疗或PCSK9i治疗的任何证据，包括注射技术的适当性和血浆置换。

在复杂的情况下，应考虑抗体给药前后的总血浆PCSK9水平，根据目前的药效学理解，停药4周后的血浆PCSK9水平可能作为基线水平。建议在这些条件下直接检测PCSK9抗体。①如果血浆PCSK9水平增加<2倍，且抗体缺乏表示PCSK9抗体的进入或分布受到干扰，并表明依从性差、注射技术不当或血浆置换；②在PCSK9水平未得到满足的异常应答者中存在PCSK9i抗体，这表明PCSK9i的异常效应是由PCSK9突变引起的；③总血浆PCSK9水平增加2倍以上，LDLR功能障碍可能是这种情况的原因。

5.针对PCSK9i治疗异常反应的对策

（1）教育和后续行动

治疗依从性是影响药物反应的最重要因素之一，尤其是皮下给药，如PCSK9i。负责给药的患者或临床医生应接受正确注射技术的良好教育。腹部、大腿和上臂外侧区域可以考虑有效吸收，注射器应垂直于皮肤，注射器需要用力推动，直到停止移动。应按下启动按钮15秒。定期随访也可能提高依从性。

（2）标准化降脂治疗

他汀类药物是降脂治疗的基石。将PCSK9抗体添加到他汀类药物治疗中导致LDL-C的进一步适度降低。对于低密度脂蛋白胆固醇降低不达标的患者，应考虑PCSK9i和标准降脂治疗的全身联合治疗。此外，延迟反应往往是最常见的异常反应类型，大多数所谓的异常反应可能在随访期间实现LDL-C的显著降低。在实践中建议使用完全人源化的单克隆抗体，ADAs的检测率要低得多。其他抑制PCSK9的方法，如inclisiran，也可以考虑避免ADA的发展。因此，建议在随访期间对PCSK9i进行标准化给药以进行进一步观察，并需要新的方法来抑制PCSK9。

PCSK9i低反应可归因于几个因素，即缺乏坚持用药（依从性）、注射方法不当，吸收受损、分布不良或早期消除，PCSK9抑制剂—抗体的出现或PCSK9和LDLR的突变。

患者家族史

爷爷30多岁过世，奶奶82岁过世，父亲30岁发现冠心病，47岁因“心梗”过世，母亲发现高血脂，哥哥发现高血脂。

患者基因测序

检测到LDLR基因的3个变异，关联疾病为：家族性高胆固醇血症（0MIM:143890）。

致病可能性较高的基因变异（参考基因组hg19）

PCSK9，LDLR结构域及与LDL之间结合的示意图：

在线生物信息学软件预测结果：

三维建模对比蛋白结构变化：

突变对蛋白影响的总结：

1.该患者是LDLR基因复合杂合突变，其中D622N和W483*经软件预测，三维建模，文献对比，可判断为可能致病/致病。根据2019年ESC/EAS血脂异常管理指南建议：含2个以上致病/可能致病复合杂合突变其功能损害等效于纯合突变，这可能是该患者表型较重的原因。

2.D622N位于EGFP的六叶β螺旋结构。已有研究报道：①每个YWTD基序的保守Asp残基在稳定螺旋结构中起着几个关键作用；②锚定螺旋结构的YWTD基序中每一个保守的Asp残基的变化都可能引起FH。因为这个保守的Asp残基的两个羧酸盐氧基都是结构保守的氢键的受体，即使是保守的取代，也可能破坏β螺旋结构，阻止受体有效地运输到细胞表面，从而导致FH。

3.W483*造成截短突变，缺失了EGFP的大部分结构，全部的胞内C末端结构。这很大程度上影响了LDLR跨膜运输；且全部胞内结构的丢失，很可能导致其功能失效或严重降低。

治疗计划

 专家简介 

张钲 教授

兰州大学第一医院

主任医师，教授，博士研究生导师，卫生部心血管病介入诊疗医师培训基地导师。现任甘肃心血管医院院长，甘肃省心脏临床医学中心主任，兰大一院心血管内科主任，甘肃省医学会心血管病专业委员会主任委员，中华医学会心血管分会委员，中国生物医学工程心电生理学会委员，中华医学会心电生理学会培训中心讲师，中国医师协会心血管内科分会常务委员。兼任中华心血管病杂志、中华心律失常学杂志、中国介入心脏病学杂志、国际心血管病杂志、中华高血压杂志等杂志编委。1988-1989在法国里昂心肺医院研修心血管病介入治疗，2002年在美国底特律研修心电生理。1999年被评为甘肃省卫生厅学术带头人，2000年荣获“五四”青年奖章，2007年荣获全国“五一”劳动奖章。主持完成省部级科研课题十余项，获甘肃省科技进步二等奖3项，三等奖1项，甘肃省医学科技奖二等奖5项，三等奖1项。SCI及核心期刊发表论文80余篇。

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