苑海涛教授：冠心病抗血小板治疗进展——长期单一抗血小板治疗的药物选择

2023-08-17 00:00:00

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导语

血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，因此抗血小板是治疗CAD（冠心病）的关键。

对于慢性冠脉综合征（CCS）患者，抗血小板治疗是其二级预防的基石之一，在预防缺血性事件中起着重要作用。对于ACS患者，无论其是否伴有血运重建史，其接受长期DAPT（阿司匹林联用一种P2Y₁₂受体抑制剂的双联抗血小板治疗）的获益是一致的。

那对于ACS或PCI术后的患者，在结束双抗后究竟是选择环氧化酶抑制剂（COX抑制剂，代表药物阿司匹林）还是P2Y₁₂受体抑制剂（代表药物氯吡格雷、普拉格雷、噻氯吡啶、替格瑞洛），以及如何做出选择？山东第一医科大学附属省立医院苑海涛教授对此做了详细汇报。

目前不同指南均强调冠心病抗血小板治疗的重要性

冠心病抗血小板治疗是基石。《2021冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》中推荐：对非血运重建ACS患者的DAPT建议，在接受单纯药物治疗的ACS患者中，建议DAPT至少12个月（Ⅰ，A）；P2Y₁₂受体抑制剂建议使用替格瑞洛，而非氯吡格雷，除非出血风险大于潜在缺血获益（Ⅰ，B）。

对PCI治疗的ACS患者抗血小板用药和术后DAPT疗程建议：所有ACS患者在PCI术前均推荐使用阿司匹林150-300mg负荷剂量联合P2Y₁₂受体抑制剂（首选替格瑞洛，若无法提供或有禁忌则选氯吡格雷）负荷剂量进行预治疗（Ⅰ，A）；ACS患者行PCI术后，应在阿司匹林基础上加用一种P2Y₁₂受体抑制剂治疗12个月，除非出血风险过高（Ⅰ，A）。

2019ESC大会上，《慢性冠状动脉综合征诊疗和管理指南》对合并窦性心律的CCS 患者的抗血栓治疗建议如下：

长期单一抗血小板治疗的药物选择

CCS和ACS/PCI患者结束双抗治疗后长期SAPT选择P2Y₁₂抑制剂或阿司匹林?

以上患者SAPT目前临床仍以阿司匹林为主，只有在阿司匹林不耐受或者需要联合应用抗血小板药物的患者中，才应用P2Y₁₂抑制剂。

一项横断面、多中心观察研究纳入17105例骨关节炎患者，并对其消化道风险因素、心血管病史、高血压与现行药物治疗情况进行记录，旨在评估骨关节炎患者的消化道与心血管风险特征，4/5正接受NSAIDs治疗。研究发现长期NSAIDs（非甾体类抗炎药）治疗患者内镜下溃疡率为40%，其中无症状率高达85%。

即使低剂量的阿司匹林（100mg/d），也显著增加（达3.7倍）上消化道溃疡出血风险。

阿司匹林普通片和肠溶片均会增加上消化道出血和穿孔风险。

阿司匹林肠溶片vs普通片不能降低相关消化道损伤风险。阿司匹林肠溶片虽然减少了药片在胃酸环境中的分解，减弱了对胃肠黏膜的局部直接刺激作用，但阿司匹林致消化道损伤主要通过抑制COX减少前列腺素合成这一途径，故局部作用的减弱并不足以影响阿司匹林相关消化道损伤风险。

2021年ACC年会公布HOST-EXAM研究，这项随机对照试验是DES时代全球首个PCI术后稳定期抗血小板治疗长期单药应用阿司匹林与氯呲格雷的头对头RCT，比较了在PCI患者停止双抗治疗后阿司匹林和氯吡格雷单药治疗的长期疗效和安全性。

研究设计：在韩国37个研究中心进行的前瞻性、随机、开放标签、多中心试验；共纳入年龄至少20岁、PCI后6-18个月维持双联抗血小板治疗且无临床事件的5530例患者（最终分组5438例），排除有任何缺血性和大出血并发症的患者；将患者随机分配（1：1）接受氯吡格雷75mg/qd或阿司匹林100mg/qd的单药治疗，治疗周期24个月。主要终点：全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因急性冠脉综合征再入院和出血学术研究联合会（BARC）3型或以上出血的复合终点。

HOST-EXAM研究主要终点结果：氯吡格雷主要复合终点事件发生率显著低于阿司匹林。氯呲格雷组和阿司匹林组24个月时发生全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因急性冠脉综合征再入院和出血学术研究联合会（BARC）3型或以上出血的主要终点发生率分别为5.7%和7.7%（P=00035）。

HOST-EXAM研究次要终点结果：氯吡格雷血栓性复合终点事件发生率显著低于阿司匹林。氯吡格雷组和阿司匹林组24个月时发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、因急性冠脉综合征再入院明确的或很可能支架内血栓形成的次要血栓复合终点发生率分别为3.7%和5.5%（P =00028）。

HOST-EXAM研究次要出血终点结果：氯吡格雷较阿司匹林显著降低出血事件发生率。氯吡格雷组和阿司匹林组24个月时任何出血事件的累积发生率分别为2.3%和3.3%（P = 0.0036）。

2021 ESC会议公布了HOST-EXAM研究主要作者Hyo-Soo Kim教授基于HOST-EXAM研究的成本效益分析研究，提示在氯吡格雷和阿司匹林价格差异较小的国家，氯吡格雷单药应该成为长期单药治疗的主导策略。

根据我国的医保政策，国家支持氯吡格雷长期单药的治疗策略。

综上所述，2021年HOST-EXAM研究提示双抗之后氯吡格雷相较于阿司匹林既降低缺血风险又降低出血风险，成本效益分析随着氯吡格雷和阿司匹林价格差异逐渐缩小，氯吡格雷单药应该成为长期单药治疗的主导策略。

2022年ESC公布了SAPT策略研究：PANTHER研究，即P2Y₁₂抑制剂vs阿司匹林单药治疗作为冠状动脉疾病患者的二级预防，是基于多个随机对照试验中个体数据（IPD）的高质量荟萃分析。

PANTHER患者特征：研究人群覆盖亚洲23.7%、欧洲和北美，平均年龄为64.3岁，既往心梗史56%，既往行PCI 55%，因ACS入院61%。

PANTHER主要疗效结局：P2Y₁₂抑制剂相较于阿司匹林显著降低缺血事件发生风险。单用P2Y₁₂抑制剂和单用阿司匹林的主要疗效终点（CV死亡、心梗或卒中的复合事件）发生率分别为5.5%和6.3%，单用P2Y₁₂抑制剂风险降低12%；为避免1例不良终点的发生需要治疗的病例数为123例患者（NNTB:123）。

PANTHER关键次要结局：P2Y₁₂抑制剂相较于阿司匹林显著降低NACE风险，且有降低出血风险的趋势。与阿司匹林单药治疗相比，P2Y₁₂抑制剂单药治疗发生净临床不良事件（主要疗效终点和出血事件复合终点）的风险更低，差异有统计学意义。为避免1例不良终点的发生需要治疗的病例数为121例（NNT:121）。P2Y₁₂抑制剂和阿司匹林单药治疗发生出血事件的风险相似。

PANTHER其他次要结局：与单用阿司匹林相比，单用P2Y₁₂抑制剂显著降低心梗、出血性卒中、ST和胃肠道出血风险。

PANTHER临床研究意义：支持在冠状动脉疾病患者的长期抗血栓治疗中将单一P2Y₁₂抑制剂（主要选择氯吡格雷）作为二级预防的模式转变。

2022年公布了HOST-EXAM Extended研究，它是HOST-EXAM研究的长期随访结果研究，平均随访5.8年，结果显示，氯吡格雷组的主要终点（12.8% vs.16.9%，HR=0.74）、次要血栓终点（7.9% vs.11.9%，HR=0.66）、次要出血终点（4.5% vs.6.1% HR=0.74）发生率依然显著低于阿司匹林组。