AHA 2023 | 非奈利酮心肾保护机制的相关研究进展

心血管疾病和慢性肾脏疾病（CKD）之间具有错综复杂的双向关系。心肾共治是心血管疾病综合管理的重中之重。非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮作为具有心肾保护双重作用的新型药物，被纳入心血管权威指南，并获得指南最高级别的推荐，成为心血管领域关注的重点。2023年11月10日～13日，美国心脏协会科学年会（AHA 2023）将在美国费城盛大召开。在本次会议上，关于非奈利酮心肾保护机制的相关最新研究进展会相继公布，医谱学术特分享两篇入选大会的摘要，供临床医生参考。

在大型临床试验中，双重抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)加上钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)或盐皮质激素受体(MR)可显示出额外的肾保护作用。那么假设，与RAS/SGLT2双重阻断相比，RAS/SGLT2/MR抑制剂联合治疗将更有效地延缓CKD的进展。

研究方法

本研究是在col4a3缺陷小鼠中进行的一项临床前随机对照试验(PCTE0000266)，这些小鼠已形成Alport肾病。治疗从小鼠6周龄时开始，此时小鼠血清肌酐和蛋白尿升高，以及存在肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩。我们将40只雄性和40只雌性小鼠随机分组，分别为空白对照组、食物中添加雷米普利(10mg /kg)单药治疗组、雷米普利+恩格列净(30mg /kg)双药治疗组、雷米普利+恩格列净+非奈利酮(10mg /kg)三药联合治疗组。主要终点为平均生存期。

研究结果

各组小鼠的平均生存期分别为：63.7±10.0天(对照组)、77.3±5.3天(单药治疗组)、80.3±11.0天(双药治疗组)和103.1±20.3天(三药联合治疗组)。性别对结果无影响。组织病理学和RNA测序结果显示，非奈利酮主要抑制了残余的间质炎症和纤维化，尽管已使用双重RAS/SGLT2抑制剂。

研究结论

这项临床前随机对照试验表明，RAS/SGLT2/MR三重阻断可能通过对肾小球和肾小管间质产生协同作用，从而显著改善Alport综合征和其他进行性CKD的肾脏结局。

文献链接：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10871/presentation/8237

非奈利酮是一种非甾体、选择性盐皮质激素受体(MR)拮抗剂，可阻断MR介导的钠重吸收和MR过度活化。在FIDELITY生物标志物亚组研究中，FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD按照计划汇总分析评估了NT-proBNP和心肌肌钙蛋白T (cTnT)水平，以探讨非奈利酮对心脏标志物的影响。FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD是两项III期试验，研究了非奈利酮与安慰剂(PLC)相比对2型糖尿病（T2DM）和慢性肾脏疾病（CKD）患者在心肾预后方面的疗效和安全性。

研究方法

前瞻性地随机从患者中采集样本，这些患者均同意进行生物标志物研究。在基线(BL)时，本研究包括来自13个国家和地区的1037例受试者的cTnT数据和来自24个国家的1592例受试者的NT-proBNP数据。受试者接受非奈利酮或PLC治疗后的4、12、24、36和48个月，分别采集样本并分析。通过线性混合模型计算治疗对生物标志物的影响，调整年龄、性别、筛选eGFR和UACR、心血管疾病史、基线生物标志物水平和地理区域等倾向性匹配因素。

研究结果

两组受试者的NT-proBNP和cTnT水平均随时间增加，然而，与安慰剂组相比，治疗组的增加明显更低，即使非奈利酮暂时降低了eGFR。NT-proBNP在第4个月时达到最大比值(非奈利酮比PLC)，为0.82 (95% CI: 0.76～0.90)，cTnT在第36个月时达最大比值，为0.94 (95% CI: 0.892～0.995)。基线生物标志物的中位水平为177 pg/mL (NT-proBNP, IQR: 74-426)和18 pg/mL (cTnI, IQR: 7-27)。

研究结论

在T2DM和CKD患者中，在最大耐受标签RAS抑制和标准护理联合用药的基础上，非奈利酮可降低血浆NT-proBNP和cTnT（这些生物标志物通常与心脏应激和损伤相关，预示着预后不良）。本研究结果与FIDELITY研究结果一致，数据显示首次心衰住院风险降低22%，还有其他提示不良心脏重构减少的数据。本研究为FIDELITY对心肾预后的益处提供了支持性的机制见解，证实了临床前发现以及关于短期治疗对NT-proBNP影响的临床数据。

文献链接：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10871/presentation/8238