GW-ICC/AHS.25 | 田庄教授：聚焦肥心病病理生理新机制，解读精准治疗新进展

田庄教授指出，肥厚型心肌病是一种以心室壁非对称性增厚为特征的原发性心肌疾病，在临床心脏遗传病谱系中占据重要地位。她结合最新国际与国内指南，全面介绍了肥厚型心肌病的诊断要点、超声特征及鉴别诊断路径，包括左室壁厚度阈值、流出道压力梯度变化与典型的M型超声表现等。她强调，尽管肥厚型心肌病的遗传背景已逐渐清晰，但疾病表型与基因型之间仍存在复杂联系，许多关键机制仍需进一步研究。

对于肥厚型心肌病的病理生理学机制，田庄教授指出，30%–60%的肥厚型心肌病患者可识别明确的致病基因突变，其中约80%来源于肌小节蛋白相关基因。最常见的致病基因为MYBPC3和MYH7，两者在心肌肌球蛋白和肌动蛋白的正常结构及动力学中发挥关键作用。田教授通过图文详细展示了肌球蛋白头部构象变化及其在肌节舒缩过程中的分子机制，引出“超松弛状态”这一在肥厚型心肌病机制中占据核心地位的概念。她指出，在正常生理状态下，40%–50%的肌球蛋白维持在超松弛状态，避免横桥过度形成；而在肥厚型心肌病患者中，这一比例显著下降至15%–20%，导致肌球蛋白横桥异常增加，肌节过度活化，进而出现收缩亢进、心室肥厚、心肌纤维化、微血管受损等一系列病理变化。这一发现为心肌收缩调控成为新药靶点提供了坚实的病理基础。

在治疗方面，田庄教授指出，传统治疗策略如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及室间隔减容术，虽然可以在不同程度上缓解症状或降低左室流出道梗阻，但均无法从根本上逆转或改善疾病的分子病理机制，而直接作用于肌小节收缩机制的靶向药物成为研究热点。

玛伐凯泰作为新一代选择性肌球蛋白抑制剂，通过降低心肌肌球蛋白重链ATP酶活性，抑制横桥过度形成，改善心肌的舒张顺应性，形成了全新的治疗模式。动物研究显示，玛伐凯泰可改善心肌细胞排列紊乱并延缓纤维化进展。多项国际大型临床试验表明，该药可显著改善患者的影像学指标、心功能等。另一款正在研究的选择性肌球蛋白抑制剂Aficamten同样通过调节肌球蛋白活性发挥作用，其主要机制是延缓ATP循环，但并不增加肌球蛋白超松弛状态的比例。临床研究亦显示其可降低流出道梯度并改善心功能。两款药物的作用机制有所差异，其中玛伐凯泰的半衰期更长（约6–9天），可能在长期管理策略中具有不同的应用优势。

随着对遗传性心脏病分子机制认识的不断加深，肥厚型心肌病的诊疗正从传统的“结构与症状管理”迈向以病因和病理生理机制为核心的精准医学时代。田庄教授的报告，系统呈现了当前国际前沿的肌球蛋白抑制剂研究路径，也展示了中国在遗传性心脏病诊疗领域加速追赶、紧密接轨国际标准的整体趋势。可以预见，随着高质量RCT的不断推进和精准诊疗体系的完善，肥厚型心肌病治疗正迎来颠覆性的技术变革，而中国特色的临床研究也将在这一进程中发挥越来越重要的作用。

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