学术分享丨孔祥清教授：心房分流装置治疗心衰的临床应用现状及进展

导读：射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 是当代心血管医学最重要的挑战之一。HFpEF 已经占当前心力衰竭 (HF) 负担的大约一半，并且在人口老龄化以及伴随的高血压、糖尿病和肥胖症的背景下，HFpEF 的发病率正逐年增加。南京医科大学第一附属医院孔祥清教授介绍了心房分流装置（IASD）治疗心衰的临床应用现状及进展。他在授课中强调心房分流技术的临床应用时间并不长，也并没有积累足够的经验来证实其在HFpEF诊疗中的合理价值，未来仍需要各位同道研究细节，深入挖掘这项技术真正的价值和适应人群，认真思考，精准评估，真正为心衰患者带来福音。

心力衰竭是指心脏结构或功能异常导致心室收缩或充盈障碍引起的症状和体征的综合征。常见病因包括糖尿病，高血压，冠心病，心肌梗死，瓣膜疾病，房颤，心肌病等。流调显示我国35以上岁居民中，心衰患病率为1.3%，即大约1370万人患心衰。若无有效治疗，慢性心衰5年生存率低于50%，急性心衰5年死亡率高达60%。孔教授说某种程度上来讲，心力衰竭的患者预后并不比肿瘤好，两者不分伯仲。

随着心衰领域诊疗的不断发展与进步，根据LVEF（左心室射血分数）分类仍然作为主流方式，孔教授着重介绍了射血分数保留心衰和射血分数下降心衰（HFrEF）两种心衰，并提到两种心衰在临床上还是具有一定差异性。HFrEF和HFpEF患者对药物治疗有不同反应：HFrEF 患者对药物治疗反应较好，药物治疗显著提高患者的生存率，仍有20%死亡率；HFpEF患者异质性强对药物治疗反应存在差异，该类患者目前尚无GDMT Ⅰ类药物推荐，SGLT2抑制剂仅列为HFpEF患者的Ⅱa类推荐用药。目前，就临床工作而言，HFrEF尚有一些诊疗手段；但HFpEF对于改善患者症状及预后，尚缺乏行之有效的治疗手段。

正是由于HFpEF在临床诊疗中难度较大，学界内对其研究从未止步。早在1916年报道了一例Lutembacher Syndrome （鲁登巴赫综合征），该病是由于二尖瓣狭窄合并房间隔缺损，引起左侧病变，左向右分流，但分流后极大改善了二尖瓣狭窄的症状。若单纯二尖瓣狭窄，不合并房间隔缺损，狭窄症状则会加重。在此启发下，有学者提出若心房上存在小缺口，有可能会减轻HFpEF症状。

紧接着相关研究论证了左心房减压改善心衰的症状。由于左心房压力升高，尤其在运动期间，是HFpEF患者中普遍存在的现象，左房压升高，也是造成心衰症状，发病和致死的重要原因。一种计算机体外模拟显示，一个6-8mm的心房分流可以在运动时帮助左房显著减压。

房间隔缺损在成人先天性心脏病中比较常见。对于房缺是否需要关闭，只有充分评估后才能决定。由于左心系统对压力耐受，右心系统对容量耐受。心房分流器的治疗目标，对于左心而言：成人房间隔分流理想直径为8-9mm(面积0.5-0.6 cm2)；静息右房压有效降低30%，运动时左房压降低40%(PCWP静息降低3mmHg，负荷下降低11mmHg)；左向右压力梯度保持在2-5mmHg；Qp/Qs处于1.3-1.4。对于右心而言：不明显增加右心负担，不降低心排血量，不造成反常栓塞。

2019年《ESC Heart Failure》杂志发表了一篇《心房分流装置对射血分数保留患者生存和心力衰竭住院的影响》文章，旨在研究 IASD 放置对 HFpEF 生存和心力衰竭住院 (HFH) 的潜在影响。

参加 IASD 的心力衰竭患者降低左心房压力升高研究 (Corvia Medical) 的射血分数保留的心力衰竭患者的中位持续时间为 739 天。IASD 植入对 HFpEF 死亡率的理论影响通过比较观察到的研究队列的生存率与使用 Meta 分析全球组慢性心力衰竭心力衰竭风险生存评分从基线数据预测的生存率来研究。还研究了与 HFH 相关的基线和 IASD 植入后参数。根据研究队列的个体基线人口统计学和心血管特征，Meta 分析全球组慢性心力衰竭评分预测死亡率为 10.2/100 pt 年。IASD 治疗组观察到的死亡率为 3。P= 0.02）。通过 Kaplan-Meier 分析，IASD 患者观察到的生存率高于预期（P= 0.014）。基线参数不能预测未来的 HFH 事件；然而，在 IASD 后 6 个月的研究中，较差的运动耐量和较高的工作量校正运动肺毛细血管楔压与 HFH 相关。

在 3 年的随访期间，6 名研究患者（9.4%）在随访期间死亡，在整个观察期内死亡率为每 100 人年 3.4 人死亡（95% 置信区间 1.52-7.54） 177.2 患者年。在观察到的 6 例死亡中，3 例被判定为与 HF 相关，2 例被评估为与 HF（心力衰竭）没有直接关系，1 例发生在脑血管意外之后。在随访期间，19 名患者发生 42 次 HFH 发作。

在 IASD 治疗的患者中观察到的全因死亡率显著低于 MAGGIC 评分预测的死亡率。MAGGIC 评分预测的死亡率为 10.2/100 pt 年 (6.1-16.9)。综上所述，这一观察结果表明，在整个观察期内，相对于 MAGGIC 预测的死亡率，死亡率（风险比 0.67；95% 置信区间 0.09-0.89）降低了 33%（P  = 0.02）。相应的 Kaplan-Meier 曲线与 MAGGIC 预测的结果相比，IASD 患者的存活率更高，P（对数秩）= 0.014。在 12 个月、24 个月和 36 个月观察到的死亡率与预测死亡率的对数秩检验的χ2 和P值分别为 2.96 (P= 0.085)、2.15 (P= 0.143) 和 21.43 (P＜0.01) 。

研究结论认为，目前的研究表明 IASD 植入可能与 HFpEF 死亡率的降低有关。需要进行大规模的随机研究来确认这种疗法的潜在益处。但该研究也存在一些局限性：首先它是一项开放标签研究；其次，虽然预测的生存率与其他HFpEF 患者的报告一致，但使用 MAGGIC 评分来推导比较生存曲线可能会高估同期组的真实生存率；最后，虽然安全性结果随访可长达 3年，但 3 年时没有完整的 NYHA分级，并且 12 个月后也不需要进行系统超声心动图检查。

虽然上述研究证实了IASD在HFpEF诊疗中的有效性，但今年的研究犹如当头棒喝，令业内一片哗然。2022年《Lancet》杂志发表了一篇《心房分流装置治疗射血分数保留和轻度降低的心力衰竭 (REDUCE LAP-HF Ⅱ)：一项随机、多中心、盲法、假对照试验》文章，旨在调查心房分流术是否可以减少这些患者的心力衰竭事件或改善健康状况。

在这项有 89 个研究中心参与的全球大规模RCT研究中，共纳入了626名心衰病人(年龄中位数72-73岁)，LVEF≥40%；运动时PCWP（肺毛细血管楔压）≥25mmHg，且超过右房压5mmHg；随机对照试验，心房分流术(n=314)vs假手术(n=312)。主要终点是 12 个月时心血管死亡或非致死性缺血性卒中、长达 24 个月的总心力衰竭事件发生率等。

研究发现，受试者植入Corvia心房分流器后，并未降低心衰事件总发生率或改善健康状况，结果与假手术组无异。

但是，亚组分析提示了一个新方向：在运动中PVR(肺血管阻力)正常、未植入起搏器且无肺血管疾病的受试者人群“植入心房分流器可降低心衰事件发生率，并且可改善患者健康状况”。

对于亚组分析的结果有效性，今年的ESC及CSI大会进一步解读了相关研究数据。发现没有植入心脏起搏器且具有正常运动 PVR的患者约占此次研究总人群的50%，在植入心房分流器后具有以下显著的临床获益：与假手术组相比，心房分流组心衰事件减少45%(12次vs 22次/每100患者/年，p=0.007)；

堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)显示：和假手术组相比，心房分流组健康状况改善了55%(+5.5分)其中超过40%的患者有明显改善(≥20分)。

针对亚组分析的阳性结果，该心房分流器目前正在筹备一项名为“Responder-HF”的临床试验，拟在全球55家中心招募260例患者，以验证其心房分流产品在反应亚组中的有效性。

除了上述研究，V-Wave RELIEVE-HF也在进行一项全球大规模RCT研究，并于2022年5月21日在ESC大会公布了其97例Roll-in队列的阶段性研究结果：

最终，RELIEVE-HF 研究将于2022年10月14日结束招募，结果预计将于2023年底公布。

孔教授最后提到，目前的临床研究对于心房分流装置的安全性和有效性作了初步的回答，但仍有许多问题尚待进一步探索，例如:

随着临床研究的进一步推进，期待在不久的将来验证并规范心房分流术的适应证及治疗策略，为广大心力衰竭患者带来更加经济安全且易于推广的心衰新疗法。