徐东杰教授：法布雷病临床病例分享

• 患者父母Fabry基因检测

• 患者女儿Fabry基因检测

• 患者家系图

04 法布雷病诊疗

MDT模式下的ERT起始治疗指征判断—成人患者

法布雷病多学科联合全程管理路径图

法布雷病多学科联合全程管理路径包括治疗前对病史、家族史、体格检查、生命体征、SF-36、MSSI等的评估；ERT治疗；对受累脏器包括周围神经、肾脏、心脏、中枢神经、胃肠道、呼吸系统、精神心理的对症治疗；临床监测包括对临床症状、病史、体检，包括家族史，生活质量评估及胃肠道症状；治疗方案调整。法布雷病治疗前评估即常规评估包括病史、家族史、体格检查、生命体征。根据持续临床监测，调整法布雷患者治疗方案以达到个体化治疗。

国内外法布雷病指南/共识都强调ERT是法布雷病治疗的基石。2021中国法布雷病诊疗专家共识指出:法布雷病的治疗目标为延缓疾病进展，改善生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期。ERT通过外源性补充的基因重组α-Gal A，替代患者体内缺失的α-Gal A，减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积，以改善患者症状，延缓器官受损。阿加糖酶α是通过基因激活技术在连续培养的人细胞系中生产的α-Gal A，用于确诊为法布雷病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）患者的长期酶替代治疗，适用于成人、儿童和青少年（尚未确定在0-6岁儿童中的安全性和有效性）。

该病人2022年11月启动酶替代治疗，患者体重50公斤，阿加糖酶α注射用浓溶液3支/次，每两周一次。因疫情，有几次中途未到医院就诊。经治疗预后较好。

05讨论

法布雷病是一种X染色体显性遗传的罕见病，发病机制是因位于Xq22.1的GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（Lyso-GL-3）在肾脏、心脏等多组织器官中大量贮积，引起相应的病变。

法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累，以GL-3和Lyso-GL-3为主的代谢产物最早在胚胎早期贮积于组织器官。患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重。其中，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器。

回顾患者的既往史，10余岁时手指、脚疼痛，发热时异常疼痛，就医未查明原因，之前少汗怕热，肌电图检查轻度异常，为法布雷病周围神经病变表现。

法布雷病眼部症状包括：角膜涡状浑浊、结膜/视网膜血管迂曲、晶状体后囊浑浊、白内障等，严重者可导致视力下降甚至丧失。结合患者病史，2021年查出白内障。本次入院眼底检查提示：角膜涡状浑浊。符合法布雷病眼部病变。

心脏是法布雷病常见的受累器官，可表现为心肌肥厚、瓣膜病变、心律失常、冠脉缺血等，其中最典型的表现为心肌肥厚。患者既往出现走路气喘、活动中胸闷胸痛，心电图、超声心动图结果提示心肌肥厚，冠状动脉CTA提示：LAD中段心肌桥（浅表型）。2000年曾住院手术治疗预激综合征。符合法布雷病心脏受累主要表现。

法布雷病的诊断检测方法包括α-Gal A活性检测、基因检测、生物标志物检测、组织病理学活检。α-Gal A活性检测具有一定局限性。女性患者受X染色体随机失活的影响，α-Gal A活性水平不一，60%以上的女性患者α-Gal A活性在参考值范围内。因此，女性患者需结合基因检测、底物及衍生物水平来明确诊断。

基因检测是诊断的重要检测手段，除明确诊断外，基因检测还能确定基因突变类型协助判断临床表型，指导家系筛查。生物标志物检测包括血浆GL-3水平检测和血浆Lyso-GL-3水平检测。血浆GL-3水平是诊断法布雷病常用的生化指标，男性患者血浆GL-3水平明显高于健康人群，而女性患者普遍较低，且多处于参考值范围，因此，对女性诊断的意义有限；血浆Lyso-GL-3水平敏感度比GL-3更高，且与临床表型有良好的相关性，显著升高有助于区分经典型和迟发型。组织病理学活检具有辅助诊断意义，可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织。

患者血浆脱乙酰基GL3（Lyso-GL3）9.42明显升高，正常值<1.11；α-半乳糖苷酶A活性0.86（正常范围2.40-17.65）；GLA基因提示chrX：100653826位点c.748C>A p.GIn250Lyn错义突变。家系图中，其父母基因检测阴性，女儿阳性，符合X染色体显性遗传特征。

根据临床表现的严重程度差异，患者确诊后在开始治疗前需对疾病严重度进行全面、准确的基线评估，为确定治疗方案提供依据。治疗方法主要分为ERT、对症治疗、分子伴侣治疗等。ERT通过外源性补充基因重组的α-Gal A，减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。目前，ERT药物包括阿加糖酶β（推荐治疗剂量1.0 mg/kg体重，每2周静脉输注1次）和阿加糖酶α（推荐治疗剂量0.2 mg/kg体重，每2周静脉输注1次），这两种药物的基因来源相同，结构和功能相似，具有与天然人类α-Gal A相同的氨基酸序列。自2001年应用于临床后实践证明对法布雷病患者治疗效果显著，及早启动治疗患者获益更大。法布雷病累及多个组织器官，对症治疗主要是针对各脏器受累情况。需注意的是，仅通过对症治疗来管理法布雷病并不合适，对症治疗并未针对潜在的法布雷病发病机制。分子伴侣疗法是一种口服小分子药物，可选择性地、可逆性地与结构、功能有缺陷的α-Gal A结合，稳定蛋白构象，帮助蛋白正确折叠以发挥正常功能，增加或恢复α-Gal A活性，促进其运输至溶酶体，以清除贮积的底物，因此又称为酶增强治疗。目前临床使用较多的是米加司他（migalastat，已在加拿大、欧洲等国家上市，暂未在我国上市），需注意的是，米加司他仅适用于部分错义突变的法布雷病患者。此外，底物减少治疗、基因治疗及基于mRNA治疗等一些新的药物或治疗策略正在临床试验或研发中，有望为法布雷病的治疗提供新的方向。