徐东杰教授：正性肌力药物在进展性心衰中的合理应用--2023ESC共识解读

2024-02-28 17:17:53

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心力衰竭是心血管疾病的终末期阶段，2023年，ESC心衰协会发布了《晚期心衰患者中正性肌力药物的应用临床专家共识》，为正性肌力药物在晚期心衰中的规范应用作出指导。在“2023亚心国际心血管病大会”上，南京医科大学第一附属医院徐东杰教授结合指南共识及自身经验，对正性肌力药物在进展性心衰中的合理应用作出讲解。医谱学术特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

正性肌力药物的适用人群

美国急性失代偿性心力衰竭注册研究（ADHERE研究）分中心达300个左右，总入组人数近20万例，研究结果显示，在D期心衰患者中，静脉使用利尿剂(73%)和正性肌力药物(84%)十分常见，老年急性心衰患者静脉用药的延迟与住院死亡率和住院时间延长有关，提示我们正性肌力药物在临床应用广泛，且应用时间与住院死亡率相关，早期应用有助于改善患者预后。

然而，另一项纳入37项临床研究，825,061例患者的meta分析显示，与未接受地高辛治疗的患者相比，使用地高辛的患者，全因死亡风险增加17%(HR=1.17,p<0.01)。另一项随机对照、双盲临床研究选取1854例患者，以全因死亡率和心血管住院治疗作为主要终点进行分析，结果发现，依诺昔酮虽然是安全的，但并未给晚期心衰患者带来临床获益，患者的主要临床症状并没有得到改善。磷酸二酯酶Ⅲ（PDE III）抑制剂米力农也有类似结果发现，OPTIME-CHF研究显示，与安慰剂组相比，米力农与安慰剂住院天数(6d vs 7d，P=0.71)并无显著差异，但米力农组发生低血压(10.7% vs 3.2%,P<0.001)及房性心律失常(4.6% vs.1.5%,P=0.004)的比例更多。

为何正性肌力药物在心衰患者中的获益不如预期？ESCAPE研究作出解答。ESCAPE是一项多中心队列研究，分析了心衰住院患者使用正性肌力药物临床获益的可能原因。研究设置了三个亚组：收缩压、心脏指数、是否缺血，将发生重大临床事件，包括死亡、左心室辅助装置(LVAD)或心脏移植作为主要结局。研究结果显示，收缩压<100mmHg或>100mmHg以及缺血性和非缺血性患者使用正性肌力药物，均未能获得临床获益。只有心脏指数低的患者从正性肌力药物中获益。由此得出结论：在无心源性休克或组织器官灌注不足的情况下，无论收缩压及心衰病因如何，心衰住院期间使用正性肌力药物均未能带来获益，正性肌力药物仅推荐应用于低心排或者低灌注的心衰患者。

随着ESC正性肌力药物、洋地黄类药物、钙增敏剂、PDE III抑制剂等专家建议的陆续颁布，正性肌力药物在急性心衰患者中的应用愈加规范。但是对于非急性心衰患者如何合理使用正性肌力药物尚无指南推荐。ESC心衰协会于2023年发布《晚期心衰患者中正性肌力药物的应用临床专家共识》，对于正性肌力药物在无急性心衰的晚期心衰患者、心脏移植或者LVAD前的应用给出了指导意见，进一步拓展了正性肌力药物的临床适用范围。

在该《共识》中，正性肌力药物推荐用于以下情形：

1）袢利尿剂或联合利尿治疗抵抗者；

2）LVAD植入或心脏移植前需要稳定临床状况的患者；

3）在LVAD植入或心脏移植决定前，评估器官功能障碍的可逆性；

4）不适合心脏移植或LVAD的晚期心衰的姑息治疗。

此外，《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018)》对急性心力衰竭正性肌力药物的应用也作出了推荐。指南明确指出，低心排血量综合征，如伴症状性低血压(≤85mmHg)或CO降低伴循环淤血患者，正性肌力药物可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血压供应（IIb），并对以下三类人群中正性肌力药物的应用给出了指导：

▪ 急性失代偿性心力衰竭：用于具有低心排、低灌注和心衰症状且血压>85mmHg患者的短期应用;血压<85mmHg时，可与去甲肾等联合使用；建议与β受体阻滞剂联合使用；

▪ 终末期心力衰竭：用于终末期心衰治疗以桥接LVAD/心脏移植，或作为姑息治疗；

▪ 顽固性心衰：短期间断静脉应用可改善心衰症状、提高生活质量，缩短住院时间。

正性肌力药物的分类

正性肌力药物主要分为以下几类：

I类：影响细胞膜离子泵/通道：洋地黄类；

II类：增加细胞内的cAMP：β肾上腺素受体激动药、磷酸二酯酶抑制药；

Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性：左西孟旦；

IV类：通过以上多种机制作用：研发中的正性肌力药物。

洋地黄类药物

洋地黄类药物通过抑制Na⁺/K⁺-ATP酶，产生正性肌力作用，增强副交感神经活性，减慢房室传导。

分类：

速效类制剂：毛花苷C(西地兰)、毒毛花苷K；

中效类制剂：地高辛；

慢效类制剂：洋地黄毒苷。

适应证：

▪ 伴有快速室上性心律失常(尤其是房颤)的中、重度收缩性心力衰竭；

▪ 急性左心衰；

▪ 心力衰竭合并低血压；

▪ 预防给药。

β受体激动剂

β受体激动剂与心肌细胞膜上的β受体结合，通过G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶(AC)，催化ATP生成c-AMP，C-AMP促使L型钙通道Ca²⁺内流增加，细胞内Ca²⁺浓度上升，起到正性肌力作用。

多巴胺：

多巴胺是合成去甲肾上腺素的前体。较小剂量(0.5~2μg/kg/min)的多巴胺主要激活两类多巴胺受体，降低外周血管阻力，增加肾脏、冠状动脉和脑血流。中等剂量(2~10μg/kg/min)刺激β受体，同时刺激体内去甲肾上腺素的释放；增加心肌收缩力和CO；降低外周阻力。大剂量(>10μg/kg/min)时作用于a受体，造成血管收缩、外周阻力增加，提高血压及心率。

多巴酚丁胺：

多巴酚丁胺为人工合成的儿茶酚胺类药物，有较强的正性肌力作用，可加强心肌收缩力，增加心输出量，使左室充盈压下降，肺毛细血管楔压、血管外周阻力下降，不增加氧耗。静脉滴注剂量为：2.5~10μg/kg/min。

多巴胺 VS 多巴酚丁胺：

多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能，故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效优于多巴胺。

多巴胺有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用，故对低心排伴明显血压偏低的患者，作用优于多巴酚丁胺。

PDE Ⅲ抑制剂

PDE Ⅲ抑制剂包括西洛酰胺、西洛他唑、阿那格雷、依诺昔酮、氨力农、米力农、维司力农、氰胍佐旦、奥普力农、莫大吡酮和匹莫苯丹等，其中在急性心衰中应用的药物主要有氨力农、米力农、奥普力农以及依诺昔酮，其药代动力学特征见下表。

使用方法：

1 米力农：0.375~0.750μg/kg/min静脉滴注，日最大剂量<1.13mg/kg。

2 奥普力农：10μg/kg静脉缓慢注射(5~10min)，之后0.1-0.3μg/kg/min静脉滴注，或者无须静脉推注，直接0.1~0.3μg/kg/min静脉滴注；对收缩压<100mmHg的患者建议直接静脉滴注，0.1~0.3g/kg/min)，日最大剂量<0.6mg/kg。

3 依诺昔酮：起始静脉缓慢注射0.5~1.0mg/kg，速度<12.5mg/min，之后5~20μg/kg/min静脉滴注至满意疗效，日最大剂量<24mg/kg。

不良反应发生率：

常见的副作用为心律失常、血小板减少以及低血压，消化系统和呼吸系统的不良反应及过敏反应等均少见。

▪ 心律失常：奥普力农(<1%)<氨力农(3%)≈米力农(约4%)，可能与奥普力农可稳定与动作电位复极化相关的Kv1.5钾离子通道蛋白有关；

▪ 血小板减少：奥普力农(<0.1%)<米力农(0.4%)<氨力农(2.5%)；

▪ 低血压：三者相近，约1%-2%。

左西孟旦

左西孟旦是钙增敏剂，与心肌肌钙蛋白C结合产生正性肌力作用，不影响心室舒张，还具有扩张血管的作用，可显著改善心衰患者血流动力学，缓解临床症状。

此前开展的LevoRep study、LION-HEART study、LeoDor study、LAICA study等研究结果提示，充分利用左西孟旦的潜力，取决于选择合适的患者，以及选择正确的用药时间和方法。间断重复使用左西孟旦是一种潜在的选择，初步临床试验的结果令人鼓舞。

LAICA study研究评估了晚期心力衰竭患者间歇性重复输注左西孟旦的疗效和安全性。

在主要终点方面，相较于安慰剂组，间歇性使用左西孟旦再住院发生率(急诊或住院12个月)较低，但无统计学差异。在1、3月时，左西孟旦组再住院发生率低，具有统计学意义。

在次要终点方面，Kaplan-Meier生存概率曲线显示，与安慰剂组患者相比，间歇性使用左西孟旦的患者的生存概率显著更高(P=0.044)。

omecamtiv mecarbil(OM)

OM是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂，可显著改善射血分数降低的心衰(HFrEF)患者心脏结构和功能，并可降低心率和NTproBNP水平。

GALACTIC-HF研究入组NYHA II-IV，LVEF≤35%、BNP≥125pg/ml或NTproBNP≥400pg/ml，或一年内因心衰住院或急诊就诊的门诊和住院慢性心衰患者，将其随机分组，分别予以不同剂量OM(25、37.5或50mg bid)或安慰剂治疗。研究结果显示，OM可降低HFrEF患者再发心衰或心血管死亡复合终点的发生率，LVEF越低的患者其治疗效果越明显。基线EF≤22%的患者，与EF≥33%的患者相比，其治疗后主要终点事件发生风险降低的程度增加了17%(interaction p=0.013)，其中在EF≤22%的患者中，OM组主要终点发生率为28.3%，对照组为35.6%(HR 0.83，95%CI 0.73-0.95)；而在EF≥33%患者，OM组主要终点发生率为20.5%，对照组20.0%(HR 0.99，95%CI 0.84-1.16)。

此外，在GALACTIC-HF研究纳入的8232例患者中，有2258例(27.4%)患者达到了重度心衰的标准。在主要终点方面，OM组重度心衰患者的风险降低了20%(HR，0.80；95%Cl，0.71-0.90)，而非重度心衰患者并无明显的风险降低(HR，0.99；95%Cl，0.91-1.08；交互作用P值=0.005)。

在心血管死亡结局方面，OM组重度心衰患者的风险降低(HR，0.88；95%Cl，0.75-1.03)，非重度心衰患者的风险无明显降低(HR，1.10；95%Cl，0.97-1.25；交互作用P值=0.03)，提示严重心衰患者更可能从OM治疗中获益。