赵雪燕教授：冠心病血栓及炎症领域真实世界研究挑战与未来
数据显示，中国的冠心病人数超过1100万，而且其死亡率仍处于持续上升阶段，防控形势极为严峻。尽管越来越多的冠心病患者接受了血运重建（PCI or CABG）、抗栓及他汀强化降脂等综合治疗，但其住院死亡率和远期死亡率仍居高不下。血栓和炎症是冠心病残余风险的重要危险因素，如何控制血栓和炎症，进一步降低残余风险，成为当前亟待解决的问题。
在第二十届中国心脏大会（CHC）线上会议上，中国医学科学院阜外医院赵雪燕教授以“冠心病血栓及炎症领域真实世界研究挑战与未来”为题，进行学术分享。医谱学术特将精华内容整理成文，供临床医生参考。
炎症和血栓是冠心病残余风险的重要危险因素
阜外医院2013年10724例PCI患者的大样本数据库显示，即使已行PCI治疗，并给予双联抗血小板治疗（DAPT）及他汀治疗，2年时仍有超过10%的患者出现主要不良心脑血管事件（MACCE，全因死亡、心肌梗死、缺血驱动的血运重建、脑卒中及支架血栓），冠心病的残余风险已不容忽视。
2020年ACC前主席Nissen在JACC发文指出，“冠心病缺血事件由炎症、高水平C反应蛋白和血小板反应性等系统因素推动，能够减少冠脉事件的方法都是全身性疗法，如降脂、抗血小板和抗炎，而非治疗单一易损斑块”。故而对于冠心病患者，探索进一步降低残余风险的治疗方法可能是未来的重要研究方向。
炎症促进血栓形成并与冠心病不良预后密切相关
接受PCI治疗的冠心病患者，即使采用有效的二级预防策略，每年仍有5%至10%的患者出现不良缺血事件。即使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至目标水平，有效控制血压、血糖，不良缺血事件仍可能发生，即存在残余风险。炎症、代谢、血栓是心血管残余风险的重要影响因素。
图1 炎症与血栓形成密切相关
目前已有诸多研究探索高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞计数和分类对冠心病不良预后的预测价值：
2023年4月，柳叶刀发表的一项研究[1]显示，与LDL-C比，hs-CRP可更好地预测未来的心血管事件和死亡风险。在本研究中，hs-CRP最高的四分位数的受试者，在3-5年随访中，发生主要不良心血管事件（MACE）风险增加1.3倍（P<0.0001），心血管死亡风险增加2.7倍（P<0.0001），全因死亡风险增加2.4倍（P<0.0001）（图2）。
图2 基线hs-CRP较LDL-C更能预测未来心血管事件
研究中hs-CRP其他分位数区间之间的事件风险大多也有统计学差异，而处于LDL-C最高的四分位数的受试者，事件风险仅略微升高。联合分析后发现，无论基线LDL-C水平如何，hs-CRP≥2mg/L是MACE、心血管死亡、全因死亡的独立预测因子（图3），仅LDL-C升高（≥70mg/dl）并未增加未来心血管事件。
图3 hs-CRP≥2mg/L是心血管事件的独立预测因子
袁晋青/赵雪燕教授团队发表于European Journal of Preventive Cardiology的研究[2]纳入7678例三支病变患者，中位随访时间7.5年，结果发现，白细胞总数是远期死亡（HR 1.04,P<0.01）和MACCE（HR1.03,P=0.02）的独立危险因素，单核细胞、嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞是死亡的独立预测因素，单核细胞和嗜酸性粒细胞是MACCE的独立预测因素。
赵雪燕教授指出，炎症反应可介导内皮功能障碍[3]，促进凝血因子活性升高[4]、血小板生成和活化（图4），而活化的血小板又会介导和促进炎症反应的发生[5]，并与白细胞相互作用[6-8]，促进炎症反应进展。炎症与血栓的相互作用具有复杂的交互网络，血栓炎症有望成为未来抗栓治疗的重要突破点。
图4 炎症反应促进血小板生成和活化
冠心病抗炎治疗的最新进展
在冠心病抗炎领域，赵雪燕教授重点分享了IL-1β单克隆抗体、秋水仙碱的最新前沿进展。
CANTOS研究[9]纳入39个国家10061例合并hs-CRP>2 mg/L的心肌梗死患者，将患者随机分为4组：安慰剂组、Canakinumab 50mg、150mg或300mg组，每3月注射一次。主要终点事件包括非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡，次要终点事件包括主要终点的任意一个或是需要住院治疗的心绞痛、全因死亡。结果显示，相对于安慰剂组，Canakinumab治疗组50mg、150mg和300mgMACE的发生风险分别减少了7%、15%和14%；相对于安慰剂组，Canakinumab治疗组50mg、150mg和300mg次要终点事件的发生风险分别减少了10%、17%和17%。研究推荐剂量为150mg。但由于IL-1β单克隆抗体昂贵的价格和可能带来的严重感染，该药物目前并未被指南推荐用于冠心病的抗炎治疗。
在COLCOT研究[10]中，12个国家的4745名急性心肌梗死患者（平均年龄60.6岁；19.2%的女性）随机接受秋水仙碱（0.5 mg，每天一次）或安慰剂。结果证实，相较于安慰剂，秋水仙碱组的主要终点发生率降低了23%（HR 0.77,95%CI 0.61-0.96,p=0.02）（图5）。
图5 两组心血管事件的累积发病率
LoDoCo2研究[11]以LoDoCo研究为基础，纳入5522例稳定性冠心病患者，与安慰剂组相比，秋水仙碱组远期联合缺血事件的风险降低了31%（6.8% vs 9.6%；HR 0.69，95% CI:0.57-0.83,P<0.001）（图6）。
图6 LoDoCo2研究
2023年7月发表于EHJ的一项研究[12]纳入3项经典研究的慢性CAD患者进行生存获益分析，结果证实，小剂量秋水仙碱可降低MACE10年绝对事件风险约4.6%（包括心梗、中风、心血管死亡风险），可使因MACE风险降低所带来的平均生存寿命增加约2年，大于强效降压及降脂治疗的生存获益之和（图7）。这一研究也再次证明了抗炎治疗较强效降压及降脂治疗具有更多获益。
图7小剂量秋水仙碱获益数据
目前，小剂量秋水仙碱已获美国FDA批准用于冠心病抗炎治疗，并获得2021年ESC《心血管病预防指南》Ilb类推荐、2023年AHA/ACC《慢性冠状动脉疾病管理指南》IIb类推荐。
血栓残余风险
除了强化抗板，我们还能做什么?
针对血栓残余风险，除了强化抗板，赵雪燕教授还在分享中重点阐述了双通道抗栓和血栓标记物的价值。
血栓形成是ACS的主要发病机制，虽然DAPT广泛应用于临床，但这一方案在死亡率方面均无获益。从作用机制角度看，ACS患者的血小板在急性期激活，随着时间的延长，血小板激活逐渐减少，而组织因子介导的凝血酶生成却持续处于激活状态，故临床围绕双通道抑制策略展开实践，开展了ATLAS TIMI-51、GEMINI-ACS1、COMPASS等一系列的研究（图8）。
图8 双通道抑制策略临床实践
目前，抗板和抗凝的双通道阻滞在冠心病患者中得到指南的推荐：
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非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）：2020年ESC NSTE-ACS指南[13]推荐利伐沙班2.5mg bid+阿司匹林用于PCI一年后的长期二级预防。
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ST段抬高型心肌梗死（STEMI）：2017年ESC《STEMI管理指南》[14]指出，对于低出血风险的STEMI患者，可考虑使用小剂量利伐沙班（2.5mg Bid）与DAPT联用的双通道抑制方案。
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慢性冠脉综合征（CCS）：2019 ESC《慢性冠状动脉疾病管理指南》[15]推荐在阿司匹林（75-100mg od）基础上增加小剂量利伐沙班（25mg Bid）作为中高危缺血风险且无高出血风险的CCS患者的二级预防；2023 AHA《慢性冠状动脉疾病管理指南》[16]提到，对于缺血高风险、低中度出血风险的CCS患者，使用小剂量利伐沙班（2.5mg Bid）联合小剂量阿司林（81mg od）可降低长期MACCE风险。
近期，Davide Capodanno和Dominick J Angiolillo两位教授在European Heart Journal发表综述[17]，阐述了个体化抗板治疗的未来。文章指出，对于高血栓风险患者，目前还不清楚哪些患者最适合长期DAPT，哪些患者适合双通道阻滞方案，这是未来应进一步解决的问题。
D-二聚体是血栓形成高度敏感的生物标记物，在冠心病领域也得到高度关注。多项研究显示：在ACS和稳定型冠心病患者中，D-二聚体水平均与远期心血管不良事件相关[18-20]。袁晋青/赵雪燕教授课题组发表于Therapeutic Advances in Chronic Disease的研究（图9）[21]纳入8565例接受PCI治疗的中国患者，根据基线D-二聚体中位数0.28μg/ml平均分为两组，随访2年，结果证实，D-二聚体与PCI患者的2年全因死亡和心源性死亡独立相关。对于D二聚体高值的PCI人群，临床中应予以关注。
图9 文章封面截图
袁晋青/赵雪燕教授团队发表于Cardiovascular Diabetology的另一项研究[22]纳入6140例接受PCI治疗的患者，根据入院纤维蛋白原水平分为低中、高三组，结果证实，纤维蛋白原是PCI术后5年全因死亡和心源性死亡的独立危险因素，尤其是在合并糖尿病前期和糖尿病患者中明显相关。
近期，袁晋青/赵雪燕教授团队的一项研究[23]摘要以Oral presentation形式被2023ESC大会接收（图10）。该研究旨在探讨残余风险生物标志物[D-二聚体，hs-CRP和Lp（a）]对PCI患者5年预后的联合影响，同时评估将D-二聚体、hs-CRP和Lp（a）联合加入到PRECISE-DAPT评分后是否能提高接受PCI和DAPT的冠心病患者5年死亡和出血的预后价值。
图10 袁晋青/赵雪燕教授团队研究被2023ESC大会接收
研究[23]共纳入7944例PCI患者，中位随访5.1年，主要终点为全因死亡，次要终点为心血管死亡、BARC 2、3、5型出血。研究结果显示，高D-二聚体、高hs-CRP、高Lp（a）均与全因死亡、心血管死亡增加有关，联合高D-二聚体、高hs-CRP和高Lp（a）与进一步升高的全因死亡、心血管死亡发生率有关，三者联合可提高PRECISE-DAPT评分的预测价值。
总结
残余风险因素在冠心病不良缺血事件中发挥重要作用，炎症、血栓因子为重要的残余风险，并可相互影响。如今，抗炎治疗初露曙光，小剂量秋水仙碱被写入指南，但冠心病患者的血栓残余风险依然存在。如何减少残余风险，进一步精准减少心血管事件是目前研究的重要课题。
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