赵雪燕教授：血栓-炎症——冠心病抗栓治疗的新靶点

根据《中国心血管健康与疾病报告2022概要》，我国冠心病患者人数已超过1100万，且在城乡居民疾病死因构成比中位居首位。令人关注的是，冠心病的死亡率仍在持续上升，这表明冠心病仍然是人类健康的主要威胁之一。赵雪燕教授强调，许多患者在接受了标准治疗（包括血运重建、降脂、抗栓等）后，仍然面临心血管事件的风险，这种现象被称为“残余心血管风险”。

在当前的强化降脂治疗时代，尽管治疗手段不断进步，心血管事件的残余风险仍然存在。赵教授提道，传统观点认为炎症和血栓形成是两个独立的病理过程。然而，近年来研究发现，凝血、免疫、炎症三大系统之间不仅相互独立，还存在着复杂的交互作用。这些系统的功能紊乱可能导致疾病的发生。特别是在冠心病中，炎症和血栓形成之间的相互作用尤为重要（图1）。

图1 炎症-血栓交互

2023年4月，《柳叶刀》杂志发表了一篇针对三项随机临床研究的分析，该分析表明，与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相比，炎症因子高敏C反应蛋白（hs-CRP）能更有效地预测未来的心血管事件和死亡风险。联合分析的结果显示，无论基线LDL-C水平如何，hs-CRP水平≥2mg/L是主要不良心血管事件（MACE）、心血管死亡、全因死亡的独立预测因子。此外，仅LDL-C水平的升高（≥70mg/dl）并不增加未来心血管事件的风险。

1.炎症对血栓形成的促进作用

首先，炎症对血栓的促进作用表现为炎症反应介导内皮功能障碍、促进凝血因子活性升高以及促进血小板活化。中性粒细胞在炎症时起着重要作用，过去认为中性粒细胞仅负责清除感染，但近年来的研究表明，中性粒细胞在心血管和肿瘤领域均发挥着重要作用。一般情况下，在检测到病原体后，中性粒细胞通过吞噬细胞内降解、释放颗粒来破坏入侵的微生物。但在另外一些情况下，中性粒细胞将其组分（DNA、组蛋白、弹力蛋白酶、组织蛋白酶G）排至胞外，形成病原微生物诱捕网——NETs，能够促进免疫性血栓形成。

NETs是一把双刃剑，在免疫、炎症、血栓及其他病症中具有病理生理作用。目前，多项研究显示，NETs参与冠心病的发生和发展，且与病变严重程度及事件风险相关。对ACS患者斑块的研究发现，NETs对易损斑块的形成具有驱动作用。同时，除中性粒细胞外，嗜酸性粒细胞释放的嗜酸性粒细胞外陷阱（EETS）也被发现在冠脉血栓中存在。这些研究提示，粒细胞胞外陷阱及其结构组分（如NETs的游离DNA、髓过氧化物酶、瓜氨酸化组蛋白、弹性蛋白酶等）作为潜在的生物标志物或治疗靶点具有临床应用前景。

基于此，赵雪燕教授及其团队进行了相关研究。该研究纳入了7678例三支病变患者，中位随访时间为7.5年。研究发现，不仅白细胞总数是远期死亡（HR1.04，P<0.01）和主要不良心血管事件（MACCE）（HR1.03，P=0.02）的独立危险因素，单核细胞、嗜酸性粒细胞以及淋巴细胞也是死亡的独立预测因素，同时，单核细胞和嗜酸性粒细胞是MACCE的独立预测因素。

2.血栓对炎症的促进作用

血小板被认为是血栓聚集的关键成分，近年来大量研究证实，血小板还参与免疫调节及炎症激活。在此情况下，激活的血小板会诱导PLA的形成。一旦PLA形成，便会触发白细胞释放细胞外陷阱。在冠心病中，血小板与单核细胞或中性粒细胞聚集形成PLA，循环PLA水平与心肌损伤程度及未来心血管事件风险相关，对预后评估具有一定价值。

目前临床中常规使用的抗血小板药物对PLA的作用各异：（1）阿司匹林：仅抑制了由TXA2途径引起的血小板活化，无法抑制PLA的形成。（2）阿司匹林与氯吡格雷联用：可显著降低PLA的形成。（3）GPⅠb/Ⅲa拮抗剂：PCI患者短期内应用阿昔单抗治疗可降低PLA的形成，但较长时间使用阿昔单抗治疗不但不能减少PLA的形成，反而会使其增加。

在炎症环境中，血小板表达受体NLRP3炎症小体亚单位，进而组装NLRP3炎性小体，激活Caspase-1，促进IL-1β和IL-18前体产生。NLRP3作为风险预测因子已被试验证实，ACS患者的NLPR3水平与病变严重程度相关，能够独立预测主要心血管不良事件（图2）。

此外，凝血因子如组织因子（Ⅲ因子）、Ⅻ因子、血管性血友病因子（vWF）等也能够调节炎症细胞的功能，凝血系统与免疫系统间的相互作用也是血栓-炎症反应的重要环节。

图2 NLRP3

1.传统抗栓治疗靶点

目前已广泛应用于临床的一些抗栓药物具有一定的抗炎作用。例如：

（1）阿司匹林：可减少炎症介质产生，阻碍NF-κB下游信号传导。

（2）替格瑞洛：通过抑制平衡核苷转运体1摄取胞外腺苷，减轻血管炎症。

（3）利伐沙班：抑制凝血因子Ⅹ对PAR-2的激活，从而减少巨噬细胞促炎细胞因子的释放，提高斑块稳定性并减轻血管重构。

（4）氯吡格雷：2024年最新发表的研究指出，氯吡格雷可以诱导中性粒细胞减少。研究表明，高中性粒细胞计数与缺血性心脏病风险增加有关。最新基于孟德尔随机化分析的研究结果支持高中性粒细胞计数是缺血性心脏病和心肌梗死的致病危险因素。氯吡格雷除了具有抗血小板作用，可减少血小板-白细胞聚集体外，还存在潜在的抗炎作用。此外，在PLATO研究中，发现氯吡格雷可降低白细胞计数和炎症标志物，这种脱靶效应与抗血小板作用无关。

2.抗栓治疗新靶点：IL-1

赵雪燕教授讲道，这些经典的抗栓药物在降低缺血风险的同时，也会出现潜在的出血风险增加的情况。特异性靶向血栓-炎症过程的治疗手段或许能为这一问题带来改善，例如通过抗炎产生抗栓效果的新靶点IL-1。

（1）针对IL-1β单克隆抗体卡纳单抗的CANTOS研究表明，卡纳单抗可以降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平，同时降低主要心血管事件（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或者心血管死亡）和次要心血管事件（任一主要终点、需要住院治疗的心绞痛或全因死亡）发生的风险。随后，CANTOS研究的二次分析显示，携带TET2变异的患者对卡纳单抗治疗的反应比无克隆性造血（CHIP）的患者更好。

（2）针对IL-1受体拮抗剂阿那白滞素的VCU-ART3研究发现，在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）急性期给予阿那白滞素治疗可改善急性炎症状态，并且死亡率或新发心力衰竭显著降低，但不能减少血栓事件。

3.抗栓治疗新靶点：PLA

限制白细胞和血小板聚集形成PLA的药物也是研究热点之一，候选靶点包括血小板P-选择素、CD40L、GPⅠb和GPⅡbⅢa，以及中性粒细胞的PSGL-1和mac-1等。SELECT-ACS研究显示，NSTEMI患者PCI术前输注Inclacumab可能减轻心肌损伤。

4.抗栓治疗新靶点：NETs

针对NETS的药物作用机制大致可归为两类：一类是抑制NETs形成、干扰NETs释放，如泛PAD抑制剂、HMGB1抑制剂、ROS抑制剂、JAK/STAT抑制剂等；另一类是破坏已形成的NETs的结构和功能，如DNA酶、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠、重组人活化蛋白C等。然而，大部分药物仍处于基础研究阶段，其应用的有效性及安全性仍需临床证据支持。

5.抗栓治疗新靶点：NLRP3炎症小体

秋水仙碱可以调节中性粒细胞活性，抑制NETS释放和NLRP3炎性小体激活。针对秋水仙碱的COLCOT研究和LoDoCo2研究均得到了阳性结果。MACT的先导研究发现，STEMI或NSTE-ACS患者，使用低剂量秋水仙碱替代阿司匹林，可能有助于改善炎症状态和血小板功能，但未来仍需要更多的循证医学证据。

当前，小剂量秋水仙碱已获得美国FDA批准，用于冠心病抗炎治疗。其已被证明可降低患有动脉粥样硬化或具有多种心血管疾病危险因素的成年患者发生心肌梗死、中风、冠状动脉血运重建和心血管死亡的风险。2023年AHA/ACC慢性冠状动脉疾病管理指南推荐，慢性冠心病患者使用秋水仙碱做为二级预防或许可以减少复发的ASCVD事件（2b）。2023年ESC指南指出，对于急性冠脉综合征患者，可考虑使用小剂量秋水仙碱，尤其在那些其他危险因素控制不足；或已经给予最佳治疗但仍反复出现心血管事件的患者（2b）。2024年中国慢性冠状综合征指南指出，在最佳治疗情况下仍然发生心血管疾病事件时，可考虑低剂量秋水仙碱（0.5 mg/d）作为心血管疾病的二级预防（2b）。2024年中国非ST抬高急性冠状动脉综合征指南指出，对于其他危险因素未充分控制或经优化治疗后仍有不良心血管事件复发的患者，可考虑低剂量秋水仙碱抗炎治疗（2b，B）。

未来临床对于抗炎治疗应有更多关注，其中相关文章指出，对于稳定冠心病患者的治疗，不仅需要评估其LDL-C水平，同时还要评估hs-CRP水平，如果二者均高，则需要在降脂的同时采用抗炎治疗；如果仅是hs-CRP水平高，但LDL-C水平正常，此时要针对炎症残余风险，给予抗炎治疗，以做到精准治疗。

最后，赵雪燕教授总结如下：（1）在冠心病的发生发展过程中，炎症、血栓因子均为重要残余风险，并相互影响；（2）抗炎治疗初露曙光，小剂量秋水仙碱被写入指南；（3）多个血栓-炎症新靶点正在研究过程中；如何减少残余风险，进一步精准减少心血管事件是目前研究的重要课题。