马根山教授：PCI围术期心肌保护的研究进展

2023-08-31 00:00:00

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经皮冠状动脉介入手术（PCI）因其疗效确切、创伤小、并发症少，已成为治疗冠心病的主要手段。但临床上PCI围术期心肌损伤（PMI）常有发生，研究发现，近30%行PCI治疗的患者发生了围术期心肌损伤。而心肌损伤往往与预后不良有关，它是术后事件乃至远期生存率的重要影响因素之一。因此，准确理解心肌损伤的概念，积极采用有效手段预防或治疗心肌损伤对于冠心病的诊治具有非常重要的意义。在第五届“儒道心学”国际心血管病学会议期间，东南大学附属中大医院马根山教授结合指南及相关循证数据，简要阐述了PCI围术期心肌损伤的概念及发生机制，全面分析介绍了相关保护策略，强调应重视PCI术中全程心肌保护。

心肌损伤的概念

在2018年的第四版《心肌梗死通用定义》中明确，当心肌肌钙蛋白(cTn )值升高，且至少有一个值超过第99百分位上限值(URL)时，即为心肌损伤。如果cTn存在升高和/或下降的过程，则为急性心肌损伤。

国际定义中，冠状动脉手术相关心肌梗死属于4型心肌梗死，PCI相关的心肌梗死为4a型，定义为基线cTn正常患者术后cTn升高超过正常值5倍；对于术前cTn升高但已稳定(变化≤20%)或下降的患者，术后cTn必须较基线升高>20%，但绝对数值至少是正常值的5倍。此外，还需要有以下表现之一：

◎ 新的缺血性心电图改变(该标准仅与4a型心肌梗死有关)

◎ 新出现的病理性Q波

◎ 影像学证据表明有新发生的存活心肌丢失，并且与缺血性病因一致

◎ 造影可发现有限制血流的并发症，如冠状动脉夹层、主要心外膜动脉或移植血管闭塞，边支血栓性闭塞、侧支血流破坏或远端栓塞

PCI围术期心肌损伤的可能机制

缺血再灌注损伤：罪犯血管开通后，所对应心肌可发生缺血再灌注损伤，造成氧自由基增多，炎症因子释放，引起微循环功能障碍。

微血管栓塞：在支架、球囊或前向血流等因素作用于冠脉时，血栓或斑块内物质随血流流向微血管处形成阻塞。

痉挛及微循环灌注不足：PCI过程中，冠脉内的导管激惹、球囊扩张、造影剂冷刺激等，均可导致传导动脉的血管痉挛，较长时间的血管痉挛可使相应心肌的灌注不足，出现心肌缺血、坏死等情况。

继发性冠状动脉夹层：PCI过程中冠状动脉内膜撕裂导致管腔闭塞或血流受阻，其临床可表现为持久性胸痛。

手术引起的内皮损伤：PCI操作可致局部内膜破裂、内膜下组织暴露，使得病灶局部的血小板聚集、脱落，阻塞远端血管。

其中冠状微循环功能障碍可能是心肌损伤的重要原因，是冠心病诊疗不可忽视的关键所在。冠状动脉微循环的血管数量占整个冠状动脉的95%；在冠脉循环系统中，冠脉微循环系统的功能血管占冠脉血流总阻力的80%（图1），它们在心肌氧供与能量转换代谢方面起着重要作用。大型微小动脉通过内皮细胞调节血管舒缩反应；中型微小动脉通过血管平滑肌上的感受器调节管腔压力变化，从而调控血管舒缩，这又称“肌源性控制”，包括磷脂酶C、KATP等；小型微小动脉通过心肌代谢活动调节血管舒缩反应，如一氧化氮、KATP等。因此保护心肌微循环功能是心肌保护的核心。

图1 冠脉循环系统组成

冠脉微循环功能障碍是决定急性心肌梗死预后的独立危险因素。临床中发现，即使较大冠状动脉血管再通，仍有相当一部分患者心绞痛症状不能得到改善，或者发生心脏进行性扩大、心功能进行性恶化，所以在治疗时，不仅要重视心外膜冠状动脉血流，还应重视冠脉微循环的血流。一例59岁急性前壁心肌梗死患者，行介入治疗使左前降支TIMI血流3级恢复正常，然而此时TMPG为0级(图2A)，使用改善冠脉微循环血流药物后TMPG恢复至3级(图2B)。

图2 同一患者PCI术后左前降支动脉

（A：心肌苍白；B：冠脉内多次注射腺苷100µg后，心肌造影剂充填更深）

PCI围术期心肌损伤分为近端型和远端型。近端型主要见于临近被治疗冠脉节段，主要机制为斑块移位、血栓形成、操作相关的夹层、侧支血管痉挛和斑块栓塞等。远端型见于被治疗血管的远端灌注区域，50%-75%的围术期心肌损伤为此类型。粥样斑块破裂、血小板激活、血栓形成和局部血管损伤是远端血管(包括心外膜血管和心肌微血管)损伤和闭塞的主要原因。可见，远端型围术期损伤的心肌保护关键在于微循环的保护。

PCI围术期心肌损伤保护策略

PCI围术期针对心肌损伤的保护方法主要为药物保护，常用的保护药物包括他汀类药物、β受体阻滞剂、抗血小板及抗栓药物、腺苷等。当然，药物之外，术中选择合适的器械如血栓抽吸导管与血管远端保护装置，改进操作技术，进行缺血预适应等也可有效减少心肌损伤。马根山教授着重介绍了相关保护药物的研究进展。

❖ 他汀类药物

他汀类药物干预治疗存在降脂作用之外其它作用，可能还具有改善内皮功能、降低氧化应激、减少血小板粘附、促进动脉粥样斑块稳定、调节凝血级联反应、抗炎及直接的心肌保护作用。一项囊括14项RCT研究，纳入3368例行PCI治疗的患者的荟萃分析结果显示，大剂量瑞舒伐他汀预负荷可显著改善PCI患者心肌灌注，降低围术期心肌损伤发生率(OR =0.40，95% CI:0.25-0.63，p<0.0001)。

图3 他汀类药物降低围术期心肌损伤发生率

❖ 抗血小板及抗栓药物

血小板激活在围术期心肌损伤病理生理过程中起主要作用，因此抗血小板药及抗栓药是减少心肌损伤的一线用药。一项纳入21项RCT研究的荟萃分析（共纳入23941例行PCI治疗的患者）结果发现，在PCI术中使用GP IIb/IIIa抑制剂治疗可显著降低30天MI发生率(OR 0.63，95% CI 0.54-0.74)。

图4 抗血小板及抗栓药物降低PCI术后30天时心肌损伤发生率

❖ β受体阻滞剂

β受体阻滞剂可以通过降低心肌氧耗与提高心内膜/心外膜血流灌注比例起到心肌保护的作用。一项真实世界研究纳入860例PCI术后诊断为PMI(4a型MI)的患者，分为美托洛尔组(n=456，口服缓释琥珀酸美托洛尔47.5 mg/d)和对照组(n=456，不服用美托洛尔)。结果显示，在真实世界中，PCI相关PMI后接受美托洛尔治疗可以显著降低发生MACE的风险（P=0.026）。该研究表明β受体阻滞剂具有一定的心肌保护作用。

图5 β受体阻滞剂显著降低PCI后发生MACE的风险

❖ 尼可地尔

扩血管药物是改善微循环的一个重要手段，但是硝酸酯类、钙拮抗剂、硝普钠等传统扩血管药物对冠脉微血管的作用甚微。新型扩血管药物尼可地尔属于ATP敏感的钾离子通道开放剂，对冠脉微血管具有良好的扩张作用。但其心肌保护作用尚存在争议。

一项随机对照研究纳入200例不稳定型心绞痛患者，分为硝酸异山梨酯组（ISDN，n=100，从2 mg/h开始注射，逐渐增加至4 mg/h，根据患者症状增加至8 mg/h或减少剂量）和尼可地尔组（n=100，起始静脉注射4 mg，随后根据症状以4-6 mg/h持续静脉注射至PCI术后48h），术后6个月内持续使用相应口服药物。结果显示，相较于硝酸异山梨酯组，尼可地尔组肌钙蛋白升高患者率显著降低，患者左室射血分数显著提高（图6）。但是另外一项在日本65家中心开展的前瞻性单盲试验结果显示，尼可地尔组与安慰剂组心肌梗死面积和左心室射血分数比较无显著差异，提示尼可地尔无心肌保护作用。

图6 尼可地尔降低围术期肌钙蛋白水平，改善左室射血分数

❖ 腺苷

腺苷是一种内源性嘌呤核苷，在人体心肌缺血再灌注预适应机制中，腺苷作为一种自泌素，参与到心肌保护信号传导过程当中。其心肌保护作用主要体现在与受体结合后，触发和介导缺血预适应，减轻缺血再灌注损伤，调节氧供氧需平衡（图7）。研究显示，腺苷在心外膜侧、心内膜侧均依赖剂量地使冠状动脉扩张，越细的冠状动脉其作用越明显。

图7 腺苷广泛的药理作用改善再灌注损伤

AMISTAD研究是在美国、加拿大、阿根廷共19个中心进行的随机对照研究，纳入236名发生急性心梗后6小时内的患者，随机分为腺苷组(n=119，腺苷70 ug/kg/min)和安慰剂组(n=117，生理盐水70 ug/kg/min)，均在溶栓术中静注3小时。结果显示，与对照组比较，腺苷组显著降低前壁心肌梗死患者的梗死面积，显著增加心肌挽救指数（图8）。随后，AMISTAD-Ⅱ研究（随机双盲对照试验）在13个国家的390家中心进行，共纳入2118例发生急性心梗后6小时内的患者，随机分为腺苷低剂量组(n=702，腺苷50 ug/kg/min)、腺苷高剂量组(n=713，腺苷70 ug/kg/min)或安慰剂组(n=703)，三组均在再灌注治疗(PC或溶栓)15min内静脉注射药物，连续输注3h。结果显示，腺苷高剂量组较安慰剂组显著减少心肌梗死面积达57%（图9）。两项研究均证明腺苷具有良好的心肌保护作用。腺苷注射液已被多国指南纳入用于PCI时防治无复流。

图8 溶栓术中静脉输注腺苷3h有效缩小心肌梗死面积，增加心肌挽救指数

图9 再灌注治疗期间静脉输注腺苷3h可显著缩小心肌梗死面积

总结

PCI具有创伤性，可损伤心肌，甚至会发生心肌梗死，最终会影响冠心病患者的预后。PCI围术期的心肌保护要关注心肌灌注，关注冠状动脉微血管功能障碍的评估、诊断与治疗。而且，PCI术中全程心肌保护可减少获得性心肌再梗死，挽救更多缺血心肌，改善患者预后，值得引起大家高度重视。

专家简介

马根山教授

东南大学附属中大医院

主任医师，二级教授，博士研究生导师。东南大学附属中大医院心血管内科主任，东南大学心血管病研究所副所长。江苏省医学会心血管病分会主任委员、南京医学会心血管病学专科分会主任委员江苏省医师协会心血管内科医师分会副会长中华医学会心血管分会介入心脏病学组委员中国医师协会心血管内科医师分会常务委员、医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员中国医师协会心血管内科医师分会委员会超声心动图和影像学组副组长、ISHR中国转化医学工作委员会副主任委员、中国医促会精准心血管病分会副主任委员、中国胸痛中心执行委员会委员、中国医院协会心脏康复管理专业委员会常务委员、江苏省医师协会高血压专业委员会副主任委员、江苏省免疫学会心血管炎症和免疫专业委员会副主任委员、江苏省医学会心血管病学分会心力衰竭学组组长、美国心脏病学学会委员；江苏省医学重点学科带头人，江苏省优秀重点人才，江苏省医学领军人才；国家自然科学基金同行评议专家组成员、国家发改委药品定价委员、国家教育部国际合作项目评审专家；《中华心血管病杂志》、《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《中国介入心脏病学杂志》、《中国分子心脏病学杂志》等多种医学期刊编委。

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