王连生教授：Lp(a)与冠心病研究进展

Lp(a)的结构、代谢和分布特点

早在1963年，Lp(a)首次被瑞典遗传学家Berg教授发现。彼时，Berg教授认为其为低密度脂蛋白(LDL)的遗传变异，并将其取名为脂蛋白(a)。40余年后，Lp(a)的“神秘面纱”方被大抵揭开。这是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，由氧化磷脂(OxPL)、载脂蛋白A [Apo(a)]和LDL样颗粒共同构成，其中LDL的载脂蛋白B-100 (ApoB-100)成分借助二硫键与Apo(a)共价结合。电镜下Lp(a)呈圆球形，直径约21 nm，密度约1.05-1.10 g/ml，电泳时在前β与β区带之间位置。

人群中Lp(a)血浆浓度主要受遗传因素的影响，几乎不受年龄、体重、饮食运动和传统降脂药物的影响。个体间Lp(a)差异大，总体呈低浓度偏态分布。

血浆Lp(a)水平超90%由遗传决定: 1）血浆Lp(a)水平变异性主要由Apo(a)上的K-IV的重复多态性决定。2）几种常见/罕见的功能性单核苷酸多态性(SNPs)可改变异构体大小，Lp(a)水平呈负相关关系。3）血浆Lp(a)水平具有种族差异: 中国人、白种人、南亚人和黑人的Lp(a)浓度依次递增。

关于Lp(a)的清除，其部位与方式尚不清楚。虽然Lp(a)可与部分LDL受体(LDLR)家族结合，但目前血浆Lp(a)与LDLR结合从而被清除的代谢机制仍存在争议。

Lp(a)的致病机制

一般认为，Lp(a)可能具有比LDL-C更强的致ASCVD特性，而且相较LDL-C，其还可通过促血栓形成和促炎作用，加剧ASCVD的发生与发展。具体的致病机制包括：

• Lp(a)可以渗透到动脉内膜，结合细胞外基质的成分，促进巨噬细胞浸润和平滑肌细胞增殖。

• Lp(a)具有独特的Apo(a)结构，其与纤溶酶原的结构相似，推测Lp(a)可能的生理作用之一是参与伤口早期的修复，比如组织损伤时细胞外基质暴露于血液中，Lp(a)被“捕获”至伤口处，促进炎症细胞(如单核细胞)向血管内皮下内流，通过抑制纤溶而发挥促血栓的作用。

• 在所有脂蛋白中Lp(a)是氧化磷脂的最大结合力载体，而氧化磷脂具有重要的促炎、促动脉粥样硬化作用，可通过诱导内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的促炎信号激活，引发动脉壁的炎症反应。

Lp(a)与CVD的关系

流行病学调查研究显示：Lp(a)升高是多种心血管疾病，包括ASCVD、缺血性脑卒中和钙化性主动脉瓣狭窄等疾病的独立危险因素。孟德尔随机化研究结果显示，终生遗传暴露于Lp(a)高水平或Lp(a)低水平支持Lp(a)与ASCVD之间的因果关系。对于携带升高Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平较高、ASCVD风险也显著增加，Lp(a)与ASCVD之间呈致病因果关系；而对于携带降低Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平天生较低、ASCVD风险也随之降低，这时Lp(a)与ASCVD之间就呈保护性关系。

另外一项发表于The New England Journal of Medicine期刊上的全基因组关联分析结果也显示，Lp(a)与CVD具有因果关系。

孟德尔随机化研究与全基因相关联分析结果

2023 ESC会议上公布的一项波兰研究探索了Lp(a)水平升高与ACS患者冠心病严重程度之间的关系。该研究纳入74例ACS住院患者，对Lp(a)<75 nmol/L(53例)与Lp(a)≥75 nmol/L(21例)患者的情况进行比较。单因素回归分析显示，Lp(a)水平升高与三支冠脉病变CAD以及多支血管病变CAD风险显著增加相关；多因素分析也得出了一致的结果。该研究表明，Lp(a)≥75 nmol/L与ACS患者CAD病变范围及严重程度密切相关。

2021年发表于JACC的一项临床研究CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS，进一步证实高Lp(a)水平(>30 mg/dL)患者的不良心血管事件发生风险显著更高，且Lp(a)水平与PCI术后复发缺血事件风险存在线性关联。

2023 ESC会议上，奥地利因斯布鲁克医科大学Florian Kronenbera教授在专题报告中也强调了Lp(a)指标在ASCVD管理中的重要性，有研究表明，无论传统心血管危险因素有多少，Lp(a)水平升高者的相对心血管风险几乎均翻了一番。Florian Kronenbera教授呼吁临床应重视对Lp(a)的检测。

无论传统心血管危险因素有多少，高Lp(a)水平均增加心血管风险

美国费城AHA2023大会上，对Lp(a)进行了重点讨论。其中布莱根妇女医院Adanr Berman等人研究了基线有/无ASCVD的两组人群中Lp(a)水平与MACE的关联。研究收集了16419例患者资料，将Lp(a)水平按百分位分为四组：1st-50th(0~41 nmol/L，对照组)、51st-70th(41~111 nmol/L)、71st-90th(112~215 nmol/L)和91st-100th (>216 nmol/L)。研究中位随访时间为11.9年，研究人员采用Cox比例风险模型评估Lp(a)百分位组与MACE的相关性。

结果显示，在有ASCVD病史患者中，71st-90th百分位和91st-100th百分位两组MACE风险相近，分别增加33%(P<0.001)和34%(P<0.001)；而在无ASCVD个体中，仅91st-100th百分位组MACE风险显著增加，达105%(P＜0.001)。该研究证实在有/无ASCVD病史的个体中，Lp(a)水平均与MACE风险增加相关。

Cox风险评估有/无ASCVD的两组人群中不同Lp(a)百分位与MACE的相关性

在一些特殊患者人群中，Lp(a)水平与心血管事件的关联也得到进一步验证。布莱根妇女医院Walter Oliver研究团队报道了既往接受PCI治疗人群的Lp(a)水平与心血管事件的关系。研究发现，高Lp(a)百分位组与主要终点事件发生率增加相关。证实，在既往PCI患者中，高Lp(a)水平增加心血管死亡和心肌梗死发生风险，建议在这部分人群中筛查Lp(a)水平。

不同Lp(a)水平百分位与心血管主要结局发生率的关系

AHA2023会议上，药学博士Madlaina Costa-ScharpLatz团队基于当前ASCVD风险分层分析了Lp(a)导致的风险增加。该研究利用英国Biobank数据库，收集超过36万例既往无ASCVD诊断且检测过Lp(a)的参与者信息，并通过AHA ASCVD 10年风险评分计算得到风险分层。总体而言，Lp(a)水平总体呈右偏态分布，参与者中Lp(a)<105nmol/L的比例接近70%。研究人员将Lp(a)<105nmol/L作为对照组进行后续分析。经超过10年随访发现，无论ASCVD的10年风险分层如何，Lp(a)升高均增加复合MACE和心肌梗死的风险。其中，高危组显著增加MACE风险达12%~55%、心肌梗死风险达14%~76%。

Lp(a)＞105nmol/L显著增加MACE和心肌梗死风险

约翰霍普金斯医院Jelani Grant等人基于种族差异分析了高Lp(a)水平与ASCVD事件的关系。研究者表示，Lp(a)水平分布的种族差异是众所周知的，与白人成人相比，黑人成人的Lp(a)水平更高。但此前尚不清楚两类人群中较高Lp(a)水平的风险临床意义是否相同。该研究按种族分层，评估了Lp(a)水平与冠心病和ASCVD事件的总体关联。

结果显示，黑人中Lp(a)>30mg/dl的比例明显高于白人 (54% vs.24%)。在24年随访中发现，Lp(a)水平与风险增加呈正相关。其中，Lp(a)≥100 mg/dl分别增加ASCVD、冠心病的发生风险达71%、67%，且种族间无显著差异。

宾夕法尼亚大学Lakshmi Parvathinathan等人报道了“CAD患者Lp(a)检测率: 宾夕法尼亚大学卫生系统10年回顾性分析”。研究发现，2012~2021年，173966例CAD患者中仅1.4%有Lp(a)检测结果(平均水平72.7nmol/L) 。不同种族CAD患者Lp(a)检测率不同，且平均水平差异大。研究提示，尽管Lp(a)检测率在过去10年有所增加，但在CAD患者中的应用仍然不足。此外，与白人和亚洲人相比，黑人患者的检测普及率明显偏低。

应该检测Lp(a)的人群

推荐Lp(a)检测的人群可以分为一般人群和目标人群两大类。

Lp(a)的风险增高切点

关于Lp(a)增加CVD风险增高的切点值迄今尚无定论。值得注意的是，不同种族Lp(a)浓度存在差异，因此不同种族的Lp(a)风险增高切点亦不同，不同国家指南和共识中的推荐关于心血管疾病风险增高的Lp(a)切点值也非一致。根据现有研究和荟萃分析，专家组认为Lp(a)导致动脉粥样血栓形成的风险增高的Lp(a)水平约在30~50mg/dl (75~125nmol/L) 之间。汇总在中国人群中探究Lp(a)风险切点的研究，倾向于支持将30mg/dI(即300mg/L)作为中国人群Lp(a)的风险增高切点，即Lp(a)超过300mg/L则CVD风险可能性增加。

降低Lp(a)的治疗方法

迄今尚缺乏有效降低Lp(a)水平的治疗方法，对于Lp(a)升高患者的管理原则包括降低总体ASCVD风险和控制伴随的其他有临床意义的血脂异常两部分。尽管健康饮食、运动等生活方式干预无法直接降低Lp(a)水平，但是通过积极控制其他可改变的心血管危险因素，对于降低Lp(a)升高患者的总体心血管风险仍然具有十分重要的意义。因此建议Lp(a)升高的ASCVD低危人群加强生活方式干预。对于ASCVD中危及以上的人群，除了加强生活方式干预，需要强化降LDL-C治疗。

虽然LDL-C与Lp(a)在结构上相似，但亦有差异，这导致能有效降低LDL-C的治疗方案并不能直接推及至Lp(a)调控领域，他汀类药物、烟酸、PCSK9抑制剂、血浆置换法等传统降脂手段在降低Lp(a)水平方面的有效性和安全性仍有待商榷。

其中，PCSK9抑制剂在FOURIER研究中被证实，其显著降低患者LDL-C水平50%-60%的同时，可适度降低Lp(a)水平25%-30%。2023年8月16日国产全人源PCSK9单克隆抗体托莱西单抗被批准上市，150mgQ2w，LDL-C降幅可达50%，据目前研究结果显示可显著降低Lp(a)水平。

血浆置换法亦在一项2016年发表于Arterioscler Thromb Vasc Biol的研究中表现出较佳的降低Lp(a)水平效用，但因该研究的样本量较小所以仍需更多循证医学证据支持。

此外，目前旨在大幅降低Lp(a)水平的各类新型在研降脂药物不断涌现，主要包括TQJ230 ( Pelacarson ) 、AMG890、SLN360、LY3819469四种。其中Pelacarson的2a期试验结果显示可有效降低Lp(a)70%-90%，现已进入3期关键试验阶段，或将成为首个进入临床的Lp(a)靶向药物。

未来Lp(a)的研究方向

总结

近年来越来越多的证据表明，Lp(a)是冠心病的重要危险因素。尽管LDL-C控制达标，但依旧存在心血管事件高残余风险。Lp(a)在冠心病中的致病作用被推到台前，已逐渐受到学者和临床医生重视。目前在靶向降低Lp(a)水平及其相关ASCVD风险方面，已有新型在研药物于相关试验中展现出卓越临床效用，或将为冠心病治疗、心血管事件残余风险降低提供全新思路和策略。然而，临床医生对Lp(a)重要性的认识仍不够深刻，需要进一步加强宣教，并普及Lp(a)检测。同时，我们也期待新型药物早日填补这一临床空白，助力实现健康中国2030。