学术分享丨胡海波教授：PFO封堵术-目前的争议
导读：脑卒中是中国人口致死、致残的首要原因,其中1/3的患者脑卒中病因不明确。卵圆孔未闭在不明原因脑卒中患者中发生率高,是不明原因脑卒中的重要危险因素,其主要发病机制为反常栓塞。在临床实践中多使用经颅多普勒声学造影、经胸超声心动图声学造影及经食管超声心动图声学造影进行检测。然而,伴有PFO的隐源性卒中（CS）患者究竟应该给予单纯药物治疗还是行卵圆孔封堵术,目前仍存在争议。近年来,多项大样本随机对照试验显示,与单纯药物治疗相比,经导管卵圆孔封堵结合药物治疗可明显降低不明原因脑卒中患者再卒中的发生率。
卒中是全球第二大最常见的死亡原因和致残原因,尽管进行了广泛的血管、心脏和血清学评估,但仍有20%～40%的患者未知原因,这些被归类为隐源性脑卒中。大量临床研究证实卵圆孔未闭与脑卒中的关系密切,虽然缺血性卒中是一种动脉事件,但静脉血栓栓塞可以通过未闭的卵圆孔引起反常栓塞。中国近5年来PFO封堵病例数的迅速增长，目前临床上仍存在术前诊断依据，适应证选择，房间隔穿刺，术后用药等争议。在近日的敦煌国际心血管病论坛结构性心脏病专场中，中国医学科学院阜外医院胡海波教授以“PFO封堵术：目前的争议”为题作精彩的学术授课，并结合自己实际临床经验为大家介绍了PFO与脑卒中预防相关研究，国内外对PFO推荐的循证医学证据，以及PFO实际临床应用的现状和适应症。
01 FO与不明原因脑卒中（CS）的纠葛历史
今天我就从实际操作过程中如何对待这些争议结合自己的经验做一个介绍。关于卵圆孔未闭和不明原因脑卒中的关系，其实从很早就开始了，包括病案报道，还有1885年提出反常栓塞的概念，这就是一个缘起。
02 PFO与CS：超声及病理学证据
后来出现一些循证医学的证据，无论是从超声，影像的证据，还是从病理学的证据，都证实了PFO是不明原因脑卒中的病因。
03 PFO封堵术与脑卒中预防相关研究的时间轴
根据PFO封堵术与脑卒中预防相关研究的时间轴，国际上第一例PFO封堵术在1992年开始开展，时间轴分上下两部分。上部分就是我们关于PFO与脑卒中病因学的概念和研究的进展。更多是站在神经内科的角度，包括不明原因脑卒中，梗塞的概念，还有缺血性血脑卒中的分类，到最后，我们提出了PFO相关性脑卒中，我们国家21年的指南很超前的采用了PFO相关性脑卒中的概率，是非常适时的。下面部分实际上就是PFO封堵术的发展，包括各种临床实验，可以看出PFO封堵术在脑卒中预防中能够起到的作用，包括前三大临床实验，后三大临床实验，后面的后五大临床实验得出了阳性的结果，所以是一步一步推进。
04 PFO封堵术预防脑卒中的循证医学证据
所以，从92年开始手术，到2017年新英格兰杂志的三大临床实验出来，基本上把PFO跟脑卒中二级预防的关系给确认。所以，也是经历了一个很漫长的过程。
05 目前PFO封堵术VS药物治疗主要RCT研究一览表
目前PFO封堵术RCT研究，主要是跟药物治疗对比，其实就是从12年到21年的临床实验包括前三大实验，虽然没做出阳性结果，但是是一个很好的基础和铺垫，到后面，五大临床实验全是得出阳性结果。即PFO封堵和药物治疗相比，还是能明显降低脑卒中的复发率的，这是革命性的变化。
06 PFO处理相关国外专家建议/共识/指南（2019-2022）
从17年循证医学证据出来之后，19年到02年之间，大概基本上是每年更新一次，特别是今年美国SCAI指南，就把PFO封堵术预防脑卒中的研究，设置到很高的推荐级别。
07 国内外指南对PFO与脑卒中关系的确定
2020年，Akram等人首先提出PFO相关脑卒中的概念，即一部分不明原因导致的脑卒中，发现与PFO相关，如果通过介入封堵手术，能够有效预防它的复发，那么这一类型的PFO，叫PFO相关性的脑卒中。实际上是介入科大夫和神经科大夫因为介入封堵术的循证医学证据充分才提出了这个概念。今年的SCAI指南里面就明确应用了PFO相关性脑卒中取代了神经内科原来的概念不明原因卒中，所以，这标志着对PFO与脑卒中关系的一个彻底肯定。
08 国外指南对PFO封堵术推荐级别的逐渐增高（2019-2022）
从20年21年到22年，国外指南对于PFO封堵术的推荐，特别是相关脑卒中的推荐级别是从C级到2a，到现在2022SCAI指南的强推荐，是一步一步的推荐，原来强调的是临床高危因素和解剖高危因素，现在就基本上只有临床高危因素，就可以考虑去做PFO封堵手术，所以，这个推荐级别也是在逐渐增高，而且是逐年增高。
09 PFO处理相关国外专家建议/共识/指南（2019-2022）
我们国家，在老一辈带领下的，与时俱进，从建议共识到2021年的指南也是持续在更新，据说今年，也有更新的打算。
10 中国近5年来PFO封堵病例数的迅速增长
随着循证医学证据链的充分，国内封堵术的病例数逐年增长，特别是17年之后，这五年之间增长速度非常快的，以下是先心病介入治疗网络直报系统的数据，可以看到很多中心的儿科，还有县级医院都参与了这个项目。
11 PFO封堵术：目前存在的争议问题
目前虽然PFO封堵术成为热点，但是还是有四个方面的争议问题，第一，就是术前诊断的依据，国内外很多的指南强调食道超声重要性，因为食道超声是诊断PFO的金标准,但是，在具体操作过程中，县医院就可以开始做PFO封堵术了，但在县医院可能还没有开始开展食道超声技术，所以在这种情况下，在具体操作的层面也是有一些争议。最终这些发生争议的问题，基本上都是因为缺乏循证医学证据。第二，就是适应症选择的问题，虽然各种指南都已经明确适应的患者人群，但实际上在实际操作过程中也存在术者选择的这种争议问题，包括年龄的问题。目前质控系统报的国内2021年都做了12例三岁以下的儿童，那就说明关于年龄的问题还是不统一。还包括年龄大的该不该做的问题。另外还有偏头痛，其实现在在实际操作中，很多中心50%以上的病例，甚至是80%以上的病例是做的偏头痛，但是如果真正按照指南去执行，应该是相反的，应该是80%都是做的PFO相关脑卒中的病人，只有20%做的相关偏头痛，但是在我们国家很多中心可能是相反，所以对偏头痛的这个问题，大家也是有争议。第三，就是房间隔穿刺的问题，就是具体在手术层面的技术操作层面的问题，对复杂性的PFO,过隔是有些困难，但是对有些中中心，如果碰到过隔稍微困难一些病例，就直接穿刺了，这种方式是不是合适也是存在争议，另外就是术后用药，也是很关键的问题，因为PFO封堵治疗不是单纯手术，术后的药物等综合治疗是非常有效的。有些病人做完封堵之后，如果双抗的时间不够长的话，可能症状还有反复情况，所以关于术后用药的问题，是单抗、双抗还是抗凝，每个中心执行情况也有争议。
12 术前经食道超声（TEE）是否必须做？
食道超声到底需不需要做，就发泡实验，都知道要做。做PFO封堵基本上都要做发泡实验，但是发泡实验只是功能性的诊断，食道超声才是形态学的诊断，目前食道超声还是术前PFO诊断最准确的检查，虽然敏感性没有达到100%，有假阴性的可能性，但比起其他检查来说敏感性还是最高的。而且，食道超声能够提供详细的PFO的大小位置，解剖形态，简单型和复杂型等详细的信息，为封堵手术提供了很详细的参考。所以，在有条件的情况下，我们还是强调尽量做食道超声。当然，没有条件开展食道超声的的单位，又想开展封堵手术，那怎么办呢？现在的原则是至少能做一个双发泡，双发泡目前从临床经验来看，几乎等同于食道超声，但是，仍然代替不了食道超声的形态学的诊断。而且，目前大部分的RCT研究和我们PFO器械的上浮式的研究,术前都是以食道超声作为PFO的诊断依据，所以从各种证据来看，食道超声还是尽量做。
13 目前各国PFO封堵相关指南中有关适应证的要求
另外，在年龄方面，各个国家适应症指南里面，趋向于很集中，大概趋向于在16到65岁年龄段。指南也是这么建议的，八大RCT研究，入选的标准也基本上是按照16到65岁这个范围去选取人群。
14 年龄问题：多小多大能封堵？
所以，PFO，跟年龄有非常大的关系。在实际操作过程中发现低龄儿堵了，比如说三岁以下的，高龄的，比如说八十岁以上的。是不是年龄是绝对的因素呢？我们想也不一定是，但是，目前关于儿童PFO合并脑梗塞的这些封堵尚缺乏明确的循证学证据，更别说儿童偏头痛。所以，我们对于儿童PFO的封堵一定要慎重，因为对于儿童PFO患者，患者有一定的变化和发育空间，可能在这段时间他有一点神经系统的症状，到他快接近成年的时候就已经发生变化了，没有症状，可能就不需要做手术了。所以一定要慎重，对于青少年的封堵，目前主要还是看临床症状，严重程度是否与PFO相关，可以跟成年人近似的去考虑。因为现在14岁以上青少年发育都挺好，身高体重都达标的，而且PFO的发育空间也很小，这个时候，就看病人，比如说患者有明显的脑梗塞，脑缺血的症状，也严重影响了学习，如果抑郁感也很强，也是考虑封堵的，但如果这种证据并无很强的PFO的相关联性，还是要慎重。年龄很大的患者，各种指南里面，特别是2022年的SCAI指南里面也明确说明，不是年龄大的不能封堵，如果在年龄大的患者里面，如果排除了其他危险因素。判定的脑梗死与PFO相关，也是考虑可以封堵，所以，不需要把年龄看得太绝对，但是，一定要强调证据，症状。
15 RoPE评分-年龄是重要因素
PFO封堵里有一个很重要的指标是RoPE评分，年龄是一个很重要的因素，所以我们既要关注年龄这个因素，又不要完全去套指南的年龄的限制，但是还是强调指南是重要的参考，大部分病例的范围，还是非常准确和可靠的。
16 PFO介入治疗偏头痛的循证医学研究
另外一个争议就是关于偏头痛的问题，因为这涉及到我们实际临床实际操作，做手术的操作过程中具体的病例选择的一个很重要的问题。各种指南都没有把偏头痛写进PFO封堵术的绝对适应症，包括今年更新的2022年的SCAI的指南，也没有把它写进绝对的适应症。但是我们实际操作中，大部分的病人又是做的偏头痛。关于其循证医学的研究，其实三大临床研究已经做了，虽然是一个阴性的结果。
17 PFO与偏头痛：存在的问题与争议
从临床实践就发现，并不是所有的偏头痛患者能从封堵中获益，因为只有对一些选择性的病人是有益的。对于PFO封堵术预防偏头痛，目前仍缺乏一个明确的循证学证据。
18 PFO合并单纯偏头痛封堵：目前的处理原则
目前的处理原则一，要通过神经内科会诊，排除神经系统引起的偏头痛，包括抑郁症。因为PFO封堵中遇到很多抑郁症、焦虑症这种病人，要排除一下。另外，要考虑先兆性偏头痛，先兆性偏头痛跟PFO相关性更大一点，而且病史要长一点，疼了一两天，一两个月，这种都不算。PFO一般典型病程都是几年十几年，而且头痛的严重程度是术后预后的很重要预测指标，如果头痛程度很严重，严重影响了学习生活质量，而且药物治疗无效。患者术后症状缓解率会更高，而且如果病人的个人手术意愿比较强，这些病人如果在充分的知情同意下，可以考虑PFO封堵术，而且这种病人术后偏头痛的缓解率，据目前的统计能达到80%以上，所以手术患者选择一定要慎重，特别是把一些抑郁症，焦虑症的病人做完之后，可能症状并没有缓解。
19 过隔困难时是否采用房间隔穿刺术
房间隔穿刺，存在一些伦理上的风险，还有手术安全，心包填塞等风险，而且，做完之后，封堵器的选择也不一定合适，贴合也不一定严，不一定能盖住左房和右房的开口，术后的残余分流率也是增加的。如果有些患者临床症状很明显，但是，又过隔非常困难，病人实在要穿刺，骨外的文献，还包括自己的经验指导我们，需要在食道超声或者心腔内超声的精确引导下，合理精确的选择穿刺点，保证封堵器能够覆盖左右房PFO的左右房的开口，而且术后，在影像学辅助下发现没有即刻的明显的残余分流，才能小心的去做这些手术。而且目前，国内外绝大部分指南，不太主张房间隔穿刺是通过PFO。
20 术后用药：单抗？双抗?抗凝？时长？
另外，关于术后用药的问题，主要是单抗好，双抗好，抗凝好，还是抗凝的时长，或者抗血小板的时长到底是半年一年还是两年，其实很多中心也是存在争议，目前国内的指南是推荐双抗六个月，但实际上在临床操作中发现有病人吃完双抗之后，患者存在皮下淤血，或者其他药物相关性的出血，这个比例并不低，还有病人有阿司匹林过敏。另外，还有的病人术后六个月内部化完成了之后，头痛仍有不缓解的情况，这种情况说明还包括合并房颤冠心病。有抗凝需求的病人到底是采用什么方案。目前其实国内外，没有明确的结论，包括六大RCT研究也没有结论。其实每个方案还是略有差异的，但是，抗板还是主要的选择，但是关于到底是多长时间，到底是双抗还是单抗。要不要延长抗血小板的时间，还是应该采取个体化的方案是比较合适的，因为每个人对抗凝药和抗血小板药的耐受不一样的，这也是一个争议的话题，需要更多对比临床RCT研究去证实。
21 小结
最后，胡海波教授总结道，PFO介入治疗已经成为结构心脏病的热点，当然，目前虽然循证医学已经很充分。但是，目前还是存在一些争议的问题，需要循证医学证据去解决，介入医师应该跟神经内科和超声科医师密切合作，严格把握适应证规范化操作，合理用药定期随访，以进一步提高该技术的成功率和安全性。
