学术分享丨李子孝教授：ISC 2023年临床研究分享

2023-03-23 17:00:41

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导语

国际卒中大会2023（ISC 2023）于2023年2月8日至10日在美国德克萨斯州达拉斯举行，会议聚焦卒中的基础和临床、防治、康复和干预等多方面，并公布了多项领域内的临床研究进展及结果。首都医科大学附属北京天坛医院的李子孝教授针对ISC 2023公布的几项重要临床研究进行了解读，希望能够带给广大临床医师一些新思路。

一、静脉溶栓在血管内治疗中的价值：荟萃分析

1.背景：关于急性缺血性卒中患者接受血管内取栓术前给予静脉阿替普酶溶栓的疗效与风险，各项研究所得的相关结论并不统一。

2.研究目的

旨在通过对研究急性缺血性卒中的直接血管内治疗（EVT）是否不劣于静脉溶栓（IVT）后再进行EVT 的随机对照试验队列中的个体患者数据进行汇总分析，以便为全世界的医生提供最佳证据。

3.研究方法

纳入标准：①六项随机对照试验，前循环卒中患者中，比较单纯EVT与IVT+EVT；②直接到EVT中心就诊的患者。

主要终点：90天改良Rankin量表评分（mRS）；
次要终点：成功再通率、早期再通率；
安全性终点：任何颅内出血、症状性颅内出血。

随机效应：混合效应模型/二元Logistic回归模型。
校正因素：年龄、基线ASPECTS评分、心房颤动、闭塞部位、基线NIHSS评分、卒中前生活独立性、发作-随机化时间间隔。
处理缺失值：多重插补。
亚组：年龄、发表到随机化时间间隔、闭塞部位、基线NIHSS水平、颈动脉串联狭窄和心房颤动。

4.结果

6项随机临床试验共包含2313例患者，其中单独EVT组1153例，IVT+EVT组1160例。

主要结局：90天的mRS评分两组无显著性差异，但不能证明非劣效性（aOR 0.89，95%CI 0.76-1.04）。

次要结局：单独EVT组成功再通率（aOR 0.64，95%CI 0.46-0.89）、早期再通率（aOR 0.44，95%CI 0.19-0.99）和颅内出血率（aOR 0.81，95%CI 0.68-0.99）较低，症状性颅内出血和死亡率无差异。

5.结论

前循环大血管闭塞（LVO）患者中，单独EVT与桥接治疗（IVT+EVT）相比具有相似的临床结局。
单独EVT的非劣效性未得到证明。
EVT是LVO患者预后改善的主要驱动因素。因此，IVT不应阻止或延迟EVT。

二、血管内vs.药物治疗前循环闭塞合并卒中前残疾——对CLEAR和RESCUE Japan研究的分析

1.背景

对于mRS>1的大血管闭塞（LVO）的患者，目前指南还没有在延长窗口期（>6小时）内进行血管内治疗的建议。研究者对一项多国队列研究（2014-2020年，6个国家，61个地点）的参与者数据进行了分析，旨在评估既往残疾患者在6-24小时窗口期出现急性LVO，机械取栓（MT）与药物治疗的结果。

2.方法

纳入标准：

NIHSS评分≥6；
mRS 2-4；
前循环LVO，包括ICA、M1、M2；
距最后正常时间6-24h进行EVT；
有90天的mRS评分。

● 采用多变量Logistic回归和治疗加权逆概率（IPTW）法对在延长时间窗口期内接受MT治疗与内科治疗的患者进行比较；

● 主要结果为Rankin量表评分恢复（ROR，90天时mRS评分恢复至卒中前）。

3.结果

IPTW分析法调整后基线：共有554例患者纳入，448例接受MT治疗；中位年龄为82岁（IQR 72-87）；NIHSS评分为18（IQR 13-22）。

主要结果：多变量Logistic回归和IPTW分析，MT均与较高的ROR（Rankin量表评分恢复发病前）几率相关（aOR 3.96，95%Cl 1.78-8.79；aOR 3.10，95%Cl 1.20-7.98）。

次要结果

与接受药物治疗的患者相比，接受MT治疗的患者90天的UW mRS（效用加权的mRS）更好（3.0 vs 1.3）；
与基线UW mRS相比，90天的UW mRS恶化不那么显著（-3.7 vs -5.0）；
但发生ICH的风险更高（7% vs 0%）。

4.结论

在既往残疾、最后正常时间后6-24小时出现症状的急性前大血管闭塞的卒中患者中，机械取栓在恢复功能方面可能优于药物治疗。

三、大梗死核心急性缺血性卒中血管内治疗的随机试验

1.背景

血管内治疗已成为缺血性卒中合并颅内大血管闭塞的标准治疗方法。
指导血管内治疗的影像选择标准：①卒中发作6小时内，ASPECTS≥6分；②卒中发作6-24小时内，梗死体积小于70ml且存在影像错配或存在临床与灌注影像不匹配。
在24h内筛选患者时，影像学上均排除了大核心梗死（ASPECTS<6分或梗死体积≥70ml）的患者。
目前具有阳性结果的RCT几乎全部排除了大梗死核心患者。
既往荟萃分析显示：在ASPECTS 0-4和核心梗死体积≥70ml的患者中，血管内治疗相对于药物治疗更有效。
RESCUE-Japan LIMIT研究提示：ASPECTS评分3-5分的患者血管内治疗的功能预后（90天mRS 0-3）优于药物治疗，但颅内出血概率更高。

2.方法

前瞻性、多中心、开放标签、终点盲法的随机对照临床试验。

研究目的：验证发病24h内的急性前循环大血管闭塞且CT-ASPECTS评分3-5分或梗死体积70-100ml的患者中，血管内治疗在改善患者功能预后方面优于单纯的药物治疗这一假设。

试验设计

①纳入标准

年龄：18-80岁；时间窗：发病24h内；卒中前mRS：0-1；NIHSS: 6-30；闭塞动脉：ICA颅内段或MCA M1段。

②影像学标准：

NCCT-ASPECTS 3-5分，全部纳入，不考虑核心梗死体积；

NCCT-ASPECTS 0-2分，但梗死体积在70-100ml，鉴于体积潜在获益性，可以纳入；

NCCT-ASPECTS>5分，但发病在6-24小时且梗死体积在70-100ml，可以纳入。

③排除标准：中线移位或脑疝；占位效应；出血高风险；急性双侧卒中；多发性颅内血管闭塞。

入组患者按照1∶1的比例，应用中心化随机的方案，分配到血管内治疗组和单纯最佳药物治疗组。所有患者入组后给予标准药物治疗，血管内治疗组进行血管内治疗（首选支架取栓，根据情况进行抽吸取栓、球囊扩张、支架置入或动脉溶栓）。

入组进度

3.结果

主要结局：血管内治疗组患者90天mRS显著优于单纯最佳药物治疗组（Generalized odds ratio 1.37，95% CI 1.11-1.69；P=0.004）。

次要结局：

90天mRS 0-2的比例：血管内治疗组为30.0%，药物治疗组为11.6%（RR 2.62，95%CI 1.69-4.06）。
90天mRS 0-3的比例：血管内治疗组为47.0%，药物治疗组为33.3%（RR 1.50；95%CI 1.17-1.91）。

敏感性分析与亚组分析：主要疗效结局在各亚组中结果相似；符合方案人群主要结局与意向性分析人群相似。

安全性结局

48h内症状性颅内出血：血管内治疗组14例（6.1%），药物治疗组症状性颅内出血为6例（2.7%）（RR 2.07，95%Cl 0.79-5.41；P=0.12)。
48h内任何颅内出血：血管内治疗组113例（49.1%），药物治疗组39例（17.3%）（RR 2.71，95%CI 1.91-3.84；P<0.001）。
90天内死亡率：血管内治疗组死亡率为21.7%，药物治疗组为20.0%（RR 1.00，95%Cl 0.65-1.54；P=0.99）。
去骨瓣减压数：血管内治疗组17例（7.4%），药物治疗组8例（3.6%）（RR 1.92，95%Cl 0.78-4.73；P=0.15）。

4.结论

在中国因前循环大血管闭塞导致大梗死核心的缺血性卒中患者，卒中发病24小时内的血管内治疗比单独药物治疗在3个月时具有更好的功能结局。
颅内出血在血管内治疗组中更常见。

四、CT平扫或灌注成像上大面积缺血性卒中取栓治疗与药物治疗的随机试验

来自美国的Amrou Sarraj教授公布SELECT 2试验结果：对于24小时内出现大面积缺血核心的患者，血管内取栓加药物治疗比单纯药物治疗的临床效果更好。

1.背景

大约20%的大血管闭塞性卒中具有较大的梗死核心，但由于担心坏死脑组织的潜在再灌注损伤，导致出血、水肿、残疾和死亡的风险增加，这些患者未被考虑进行血管内取栓，这就导致了这类患者临床管理的不确定性。

2.方法

前瞻性、随机、开放标签的Ⅲ期、国际多中心、终点盲法试验；美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和新西兰的31个地区，2019年9月至2022年9月，958名患者被筛选，352例纳入研究。随机化后采集患者基线、24小时，5-7天（或出院时），30天，90天的临床特征。

主要结局：90天mRS分布情况
次要结局：90天功能独立性（mRS 0-2）；90天独立行走（mRS 0-3）。
安全性结局：症状性颅内出血、死亡、神经功能恶化和手术并发症。

人群基线特征：

3.结果

主要结局：接受取栓治疗的患者，90天的mRS评分中位数为4（3-6），效应量为1.51（1.20-1.89，P<0.001）。

安全性结局：两组症状性颅内出血发生率都很低，取栓组有1例患者，药物治疗组有2例患者。

手术相关并发症：取栓组中大约20%的患者出现了与手术相关的并发症。5例患者出现动脉穿刺部位并发症，10例出现夹层，7例出现脑血管穿孔，11例出现短暂性血管痉挛。

亚组分析：约三分之二的患者核心梗死面积超过70ml，三分之一的患者核心梗死面积超过100ml，即使在核心体积非常大的患者中，取栓组也优于单纯的药物治疗组。

4.结论

在北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等地区合并大梗死核心的急性缺血性卒中患者中，取栓联合药物治疗比单纯药物治疗产生了更好的功能结果。

五、血管内治疗后的血压管理：一项随机对照临床试验

1.背景

既往观察性研究表明，成功的血管内治疗（sEVT）后收缩压（SBP）升高与急性缺血性卒中（AlS）患者的预后恶化相关。然而，主动将SBP降低至低于指南建议的≤180mmHg的安全性和有效性尚不清楚。在机械取栓病区再灌注成功的患者中，将血压维持在<180/105mmHg可能是合理的。

不同机构对于EVT后的血压管理策略是不同的；既往两项RCT研究并未显示出EVT后降低收缩压的益处。

BEST-I前瞻队列：收缩压为158mmHg最好；国际回顾性队列：收缩压为140-160mmHg最好。

2.方法

研究目标：评估成功EVT治疗的患者较低血压目标的安全性和初步疗效。
研究设计：2期前瞻性、随机、开放标签、盲终点（PROBE）临床试验。
目标注册人数：120（三个分中心）。
随机分组：对颈内动脉或大脑中动脉M1或M2段进行sEVT（最终eTICl评分≥2b）的AIS患者进行随机分组（1∶1∶1），使SBP目标值≤180mmHg、<160mmHg和<140mmHg。

●入选标准：①缺血性脑卒中患者（≥18岁）；②成功进行EVT（mTICI，≥2b）治疗前脑循环大血管（ICA/MA/M2）闭塞。

●主要排除标准：射血分数<30%的心力衰竭。

●主要终点：①36（±12）小时MRI或者CT扫描显示的梗死体积（根据基线值进行调整）；②90（±14）天效用加权改良Rankin量表评分（根据基线值进行调整）。

●次要终点：任何脑出血；有症状的脑出血。

在关键试验中，如果出现以下情况，SBP目标<160mmHg和<140mmHg将被视为无效：有明确证据表明，这两种主要结果都有重大损害；未来试验的预测成功概率（PPOS）小于25%（疗效无效）。

3.结果

从2020年1月17日至2022年2月25日，提前完成了120名参与者的入组。

在≤180mmHg的目标组中，平均SBP达到129mmHg；在<160mmHg的目标组中，平均SBP达到130mmHg；在<140mmHg的目标组中，平均SBP达到121mmHg。

36（±12）小时MRI或者CT扫描显示的梗死体积，没有确凿的有害证据。
在90天的残疾方面，只有轻微的有害迹象。
次要结局和安全性结局方面未见统计学差异。

4.结论

良好的干预执行度。未能证明其无效：不能排除潜在的伤害；对效用加权改良Rankin量表评分有效果的点是在有害方向。25%的预测成功概率正好在预先指定的阈值标记处。

继续对EVT后较低BP目标进行研究可能不是研究资源的最佳利用，特别是考虑到ENCHANTED-2 MT和BP TARGET的结果。

尽管该研究没有发现明显证据表明，降低血压目标对该人群卒中的严重程度或致残率的增加有明显的危害，但趋势表明，血管内治疗后降低血压对患者的长期影响可能只有边际效益。