国际动态丨心脏淀粉样变患者经导管三尖瓣修复的初步经验

系统性淀粉样变性是由不同器官内错误折叠蛋白的细胞外沉积引起的一组疾病。当沉积物位于心脏时，可观察到一种严重的限制性心肌病伴壁增厚和进行性双心室心力衰竭。

甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)具有较高的临床相关性，是生存的主要决定因素。由于症状的异质性和治疗方案的缺失，心脏受累以前常常被漏诊。然而，随着认识的提高，逐渐增长的患病率可以被预测到。最近的研究表明，多达10%的有心力衰竭症状的老年患者可能患有未被识别的ATTRwt。

三尖瓣反流(TR)占所有心脏瓣膜病的1 / 4，重度TR常见于左心慢性心力衰竭或瓣膜疾病。患者中度至重度TR与心力衰竭患者以及心肌淀粉样变性患者的死亡率显著升高相关。直到最近，TR的治疗方案仍然有限：除了利尿剂治疗外，外科治疗方案大多局限于左心手术的三尖瓣修复。孤立的外科三尖瓣修复术与较高的术中死亡率相关，因此在临床实践中不常规进行该手术。最近，几种经导管三尖瓣修复(TTVR)系统，如PASCAL-Ace和TriClip-System被推出。初步研究表明，TTVR可改善心力衰竭患者的临床症状和右心逆重构。然而，尚未对淀粉样心肌病的TTVR进行具体评估。

由心肌淀粉样变性引起的心力衰竭通常有高度的症状，只有通过标准的心力衰竭药物才能充分治疗。因此，重要瓣膜病变的修复可能是这些患者未来的治疗策略。考虑到这些患者接受心脏手术的预期高死亡率，TTVR可能是一种创伤较小的治疗选择。

在本研究中，我们首次了解了TTVR用于心脏淀粉样变性患者的可行性、安全性和有效性。

本研究是基于《赫尔辛基宣言》中概述的原则进行的回顾性观察性分析。海德堡大学(University Heidelberg)当地伦理委员会(Ethics Committee)放弃了伦理批准，所有实施的程序都是常规护理的一部分。TTVR采用CE认证的新型介入器械PASCAL Ace System。TTVR的适应证和技术可行性由多学科团队决定。所有接受治疗的患者均因手术风险增加而不适合手术修复。患者对该操作以及数据的临床和科学应用提供了书面知情同意。

Patient characteristics

2020年9月至2021年7月，36例重度TR患者成功接受了TTVR。36例患者中8例确诊为ATTRwt型淀粉样变性。8例心肌淀粉样变性患者和21例非心肌淀粉样变性患者完成了3个月的随访。对照组7例患者未完成3个月随访，被排除分析。随访前死亡3例，1例死于心源性休克，2例死于脓毒症。4例患者未完成随访，其中1例因covid -19隔离，2例希望通过私人医生进行体检，1例因全身状况不佳拒绝随访。所有患者均表现为有症状的慢性右心衰竭，并反复住院治疗。

在纳入研究期间，我们的淀粉样变中心有10例患者被诊断为wtATTR淀粉样变并出现重度TR。10例患者中，8例接受了TTVR，纳入分析。2例患者未接受TTVR治疗，1例患者因共适应差距大，国际学者认为技术上不可行，1例患者因全身状况不佳拒绝治疗。ATTRwt淀粉样变性的明确诊断是基于当前的科学建议，即甲状腺素转运蛋白免疫组化阳性的心内膜心肌活检或Perugini评分>2的骨扫描，并且无轻链升高的证据(见表1)，患者按照最近的ESC淀粉样心肌病指南接受治疗。在适当情况下考虑2020年批准的四聚体稳定剂Tafamidis。

排除标准：未经治疗的重度主动脉瓣、二尖瓣或肺动脉瓣疾病，肺动脉收缩压>65 mmHg，预期生存期<12个月。主要终点为TTVR术后3个月TR降低。次要终点包括可行性、安全性、住院治疗率或心力衰竭死亡率。根据纽约心脏协会(NYHA)心功能分级评估临床改善情况；超声心动图参数，重点关注右心结构和功能参数[右心室(RV)舒张末期内径、右心房(RA)容积、三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)和下腔静脉(VCI)宽度]。

为了进一步客观化两组患者干预前的状态，我们计算了一般手术风险评分和attrwt特异性风险评分。对于ATTRwt组，我们计算了Gilmore和Grogan分期系统干预前，采用EuroSCOREⅡ评估所有患者的围手术期风险。

Echocardiographic workup

采用经胸和经食管三维超声心动图对患者进行筛选，以评估患者是否符合纳入标准。采用最近提出的TR分期系统评估TR的严重程度，将TR分为5个等级，从“轻度”到“重度”。因此，采用反流面积、收缩静脉宽度和变异度以及肝静脉血流模式来评估TR的严重程度。如前所述，我们利用经胃、食管中深部和经胸图像评估了技术可行性。根据目前的ASE/ESC指南，在3个月随访时进行经胸超声心动图检查。

Statistics

对于正态分布的连续数据，我们用均值±SD表示，对于非正态分布的值，我们用中位数和四分位数表示，分类变量用绝对数和百分比表示。组间基线资料比较采用Mann-Whitney U检验或t检验。基线和随访资料比较采用Wilcoxon符号秩检验或配对t检验。采用Prism GraphPad软件进行图形设计。

Patient population

8例心脏ATTRwt型淀粉样变性合并重度或更高级别TR患者顺利完成TTVR并完成3个月随访。我们将临床状况、tr减少、超声心动图检查以及因心力衰竭而生存/住院的结果与接受TTVR的21例无心肌淀粉样变性的对照组进行了比较。本研究纳入的所有患者均表现为高度症状性心力衰竭，两组的中位NYHA功能分级均为Ⅲ级。淀粉样变组和对照组的EuroSCOREⅡ评分分别为6.0±3%和4.8±3%，两组的围手术期风险均有中度升高(P = 0.170)。纳入表现为晚期淀粉样心肌病的患者:应用淀粉样变性亚型特异性评分，我们发现所有患者均表现为Grogan分期系统的Ⅲ期。根据Gillmore分期系统，Ⅱ期5例(63%)，Ⅲ期3例(38%)。患者按照最近的ESC淀粉样心肌病指南接受治疗。8例ATTRwt患者中5例在TTVR前已接受tafamidis治疗超过3个月。3例患者在TTVR前未发现tafamidis治疗有益：1例患者由于透析，2例患者由于疾病晚期和高级别TR。1例患者接受了表没食子儿茶素没食子酸酯治疗，由于临床状况改善，在TTVR后符合tafamidis治疗标准。

对照组中缺血性心肌病7例，扩张型心肌病3例，肥厚型心肌病2例，瓣膜病1例。2例患者表现为射血分数保留的心力衰竭，1例为孤立性右室心肌病，1例为高血压性心脏病，1例患者在TTVR前接受了心脏移植，术后反复出现体液性和细胞性排斥反应，并连续出现右心衰竭。整个研究人群的人口统计学和临床特征见表2。

Pre-interventional cardiac assessment

我们对所有患者进行了心脏生物标志物和标准超声心动图参数评估(表2)。在超声心动图检查中，淀粉样变性组和对照组的左心室射血分数轻度至中度降低(38±10%对45±13%，P = 0.140)。两组患者均有右室功能受损，其中淀粉样变组右室纵向缩短(12±2)mm，对照组(17±6)mm，差异有统计学意义(P = 0.036)。右心房增大，尤以对照组明显[(50±19)mL/㎡比(92±52)mL/㎡, P = 0.005]。两组患者舒张末期右室内径均增大[(42±5)mm比(50±7)mm, P = 0.013]，且所有患者均有高血容量征象，淀粉样变组VCI内径为(25±4)mm，对照组为(29±8)mm (P = 0.194)。

Procedural data

TR复位是通过接近前或后与鼻中隔小叶来实现的。为了获得最佳结局，每次干预使用最多3个PASCAL Ace装置。淀粉样变组8例TTVR患者中7例(88%)成功置入夹闭器，对照组21例患者中20例(95%，P = 0.505)成功置入夹闭器。1例淀粉样变性患者在手术过程中发生第二套封堵器部分单叶脱离。对照组有1例患者放置1枚装置后因间隙过大无法充分复位TR而终止手术。两组均未观察到与装置或手术相关的主要严重不良事件(手术成功率，100%)。淀粉样变组和对照组的器械成功率分别为75%和86% (P = 0.597)。1例淀粉样变性患者术后3个月因单叶脱离TR未见明显缩小。在对照组中，1例患者发生了全心失代偿，但TR分级未降低，1例患者发生了室间隔单叶脱离(表3)。

Outcome at 3 months follow-up

随访3个月，淀粉样变性患者均存活。1例患者因心功能失代偿住院治疗。未发生围手术期死亡、转为手术、装置栓塞、心肌梗死或卒中(见表4)。我们观察到，淀粉样变性患者(13%)与对照组(25%，P = 0.646)相比，因心力衰竭死亡或住院的总体概率无显著差异(图1)。在心脏淀粉样变性患者(ttvr前TRⅣ级vs. ttvr后TRⅡ级，P = 0.008)和对照组(ttvr前TRⅣ级vs. ttvr后TRⅡ级，P < 0.0001)，通过TTVR可显著降低TR(见图2)。心脏淀粉样变性患者的TR降幅较小(淀粉样变性1.6±0.3 vs.对照组2.3±0.3)，使6例患者(75%)的TR为Ⅱ级，1例患者(13%)为Ⅲ级。与对照组相比，淀粉样变组右室舒张末期内径[术前(42±5)mm比术后(40±5)mm，P = 0.265；对照组(50±7)mm比术后(45±8)mm，P = 0.0004]和右房容积[术前(50±19)mL/㎡比术后(50±7)mL/㎡，P = 0.943；对照组(92±52)mL/㎡比术后(62±21)mL/㎡，P = 0.000]均无明显改善。淀粉样变性患者的高血容量征象无变化(TTVR前VCI直径为(25±4)mm vs. TTVR后VCI直径为(23±3)mm，P = 0.351)。TAPSE显示，两组患者术后早期右心室功能均无改善[淀粉样变组术前(12±2)mm比术后(12±4)mm，P = 0.593;对照组术前(17±6)mm比术后(16±4)mm，P = 0.475]。淀粉样变性患者术后3个月hsTnT[术前(75±27)pg/mL比术后(83±30)pg/mL，P = 0.367]和N末端脑钠肽前体[术前(7655±2838)ng/L比术后(6476±2781)ng/L，P = 0.257]等心脏生物标志物无明显变化。TTVR术后ATTR评分无明显改善。

术后6例患者NYHA心功能分级改善(75%，P = 0.031)， 6 min步行距离增加[术前(313±118)m比术后(337±106)m，P = 0.012]。

在本研究中，我们提供了对8例ATTRwt型心脏淀粉样变性伴高级别症状性三尖瓣反流患者TTVR的初步经验。本研究首次证实了介入三尖瓣修复术在心脏淀粉样变性中的安全性和可行性，并证明了这类患者的TR显著降低。

野生型ATTR-CM仍然是老年患者主要限制性心力衰竭的一个被广泛认识不足的原因。随着人们对淀粉样心肌病的认识不断提高，预计淀粉样心肌病的诊断率将会增加，因此迫切需要新的治疗方法。中度至重度TR在心肌淀粉样变性患者中常见，并且与该患者组的有限预后相关。

随着经导管瓣膜成形术治疗重度TR安全可行，PASCAL-Ace和TriClip-System等不同装置相继问世。首次证据表明，心力衰竭患者接受TTVR后，临床症状显著改善，右心反向重构，但仍缺乏来自前瞻性随机研究的证据。然而，尚未对TTVR的淀粉样心肌病进行专门研究。

淀粉样变性患者TR的病理生理学可能是功能性的，也可能是由于淀粉样物质沉积在瓣膜中浸润，导致瓣膜弹性下降和瓣叶增厚。尽管存在潜在的技术挑战，但本研究中的8个操作中有7个(88%)可以成功完成，并且没有发生与装置或操作相关的主要严重不良事件。上述由淀粉样蛋白沉积引起的结构改变可能会增加单叶脱离的风险，尽管在3个月随访时，对照组的差异为25%，而对照组为8%，但没有达到统计学显著性，需要在更多的患者中进行研究。

TTVR可使所有淀粉样变性患者的TR分级降低，且在术后3个月时TR分级持续显著降低。与对照组相比，这一降幅似乎较小，可能是由于淀粉样心肌病的限制性结构重塑。有趣的是，与对照和近期大型多中心研究的结果相反，淀粉样变性患者接受ttvr后，右心参数(如舒张末期RV直径和RA体积)并无显著改善。这些发现提示，ttvr对心脏淀粉样变性患者的心肌重构的益处可能较低，但仍可显著降低TR。综上所述，我们的数据首次证明了TTVR在该患者队列中是一种安全且技术上可行的手术，但其结构效应需要在更大的患者队列中进一步研究。

本组8例患者随访3个月均存活;1例患者因心功能失代偿住院治疗。考虑到治疗队列的疾病晚期和高死亡率风险(4年生存率为18%，平均预期寿命范围为47 ~ 24个月)，这是值得注意的，如果缺少未接受TTVR的淀粉样变性重度TR患者的长期随访资料，则无法明确分析TTVR对长期生存的影响。

此外，我们的数据表明，TTVR有可能改善临床状况，如NYHA分级和6分钟步行距离。考虑到这些患者的心力衰竭症状往往很严重，且常规心力衰竭药物治疗效果不佳，这一结果很有前景。Tafamidis葡甲胺是一种TTR稳定剂，是目前已知的唯一可减缓疾病进展和降低死亡率的治疗方法。考虑到tafamidis的适应证仅基于临床状态，我们认为TTVR后的临床改善可使更多患者接受这一新的因果关系治疗策略。因此，我们需要淀粉样心肌病TTVR的长期和前瞻性数据，以便为这些患者制定有依据的治疗决策。

本研究为单中心回顾性研究，共纳入8例患者。由于病例数少，对手术安全性的担忧不能完全消除，统计评估只能说是合理的。对照组明显较年轻，可能由于安全性不同而导致偏倚。缺乏未接受TTVR治疗的重度TR的淀粉样变性患者对照组的长期随访数据。然而，我们的研究代表了对这种罕见的、诊断不足的心肌病的首次治疗经验，并取得了有前景的结果，因此可以为未来在有症状、级别较高TR的淀粉样变性患者中前瞻性评估TTVR铺平道路。

本研究首次证明，对于淀粉样心肌病合并严重或更高级别TR的患者，TTVR可被视为一种安全可行的新治疗方案，TTVR有可能降低这些患者的TR严重程度并改善临床状况。为了证实我们的首次观察结果，需要开展更大规模的前瞻性研究，以进一步了解心脏淀粉样变性患者接受TTVR治疗的长期结局和生存获益。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.14262