胡立群教授：心脏受累法布雷病的早期诊断和处理

法布雷病是一种罕见的X染色体连锁溶酶体贮积症，是由于GLA基因突变导致α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3 （globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在多器官大量贮积，引起相应的多脏器病变。

法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累。患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重。其中，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器。

根据临床表现，法布雷病分为经典型和迟发型，经典型多见于男性，多于儿童期发病，临床表现在儿童期主要表现在周围神经系统、角膜涡状浑浊、血管胶质瘤和胃肠道不适等，成年期可出现肾脏、心脏和中枢神经系统受累；迟发型多见于女性，多以成年后发病为主，临床表型主要是心脏和肾脏受累。

图 1 法布雷病的临床分型

流行病学调查结果显示，心脏是法布雷病最常受累的器官。法布雷病在肥厚型心肌病患者中的患病率为0.93%。除了经典型法布雷病，仅心脏受累在男性中比在女性中更常见，分别为 40%和28%。另外，心脏受累发生率会随着年龄的增长而增加。

法布雷病心脏受累是限制患者生活质量、造成患者死亡的首要原因，大多数病例的死亡模式被归类为心源性猝死^[1]。一项关于法布雷病的注册研究（Fabry Registry）显示，在87例死亡的患者中，35例是心血管疾病导致，其中男性占40%，女性占41.7%^[2]。

代谢底物Gb3、lyso-Gb3可在心脏组织内几乎所有类型的细胞中贮积，包括心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和传导纤维等，其中贮积于心肌细胞内可导致左心室肥厚和舒张功能障碍， 贮积于心肌血管内皮细胞和平滑肌细胞内可导致血管结构异常、 心肌缺血， 贮积于传导系统内可导致房室传导及室内传导功能异常、心房颤动及室性心律失常。然而单纯用代谢底物的机械占位效应并不能完全解释法布雷病心脏受累的病理生理机制。有研究发现，贮积可进一步激活下游信号通路， 引发相关功能受损。例如，代谢底物在溶酶体内贮积可损害细胞的自噬功能，影响线粒体能量代谢并诱发细胞凋亡；在法布雷病患者心内膜活检所分离的心肌细胞中还发现了肌节肌丝功能障碍及肌原纤维溶解；法布雷病患者多能干细胞诱导的心肌细胞中钠离子和钙离子通道活性增强，导致其自发动作电位幅度升高、时程缩短；Gb3、lyso-Gb3还可作为脂质抗原，激活自然杀伤细胞、Ｔ细胞等免疫细胞，引起慢性炎症和自身免疫反应，法布雷病患者心内膜活检病理证实了心脏组织中有炎症细胞的浸润^[3]。

图 2 法布雷病心脏受累的病理生理学

· 组织病理学

Gb3贮积通过释放促炎细胞因子、生长促进因子和氧化应激诱导病理，导致心肌细胞外基质重塑、左心室肥厚、血管功能障碍和间质纤维化。从组织病理学角度已清楚分析出心脏不同部位Gb3积累情况。

· 症状和体征

临床表现包括心室肥厚和纤维化、瓣膜增厚或反流、心力衰竭、心绞痛、心律失常及心源性猝死等，其中最常见的为心力衰竭。

左心室肥厚是法布雷病心脏受累最常见的体征之一，在男性和女性患者中发生率分别为50% 和30%以上。其他常见异常包括变时性功能不全和/或窦房结功能障碍或严重的房室传导阻滞(7-30%的患者)。

法布雷病缺乏特异性症状，诊断需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标。另外，法布雷病红旗征具有不同的敏感性和特异性，有助于与其他疾病（特发性LVH或HCM）鉴别诊断。

图 3 法布雷心脏受累的诊断流程图

图4 法布雷病红旗征（从外部到内部圆圈，法布雷病可能性增加）

在不可逆的器官损伤之前开始治疗可以减缓法布雷病的进展，因此识别心脏受累的早期迹象至关重要。如果出现无法解释的左室肥厚，尤其是同心、对称、均质或非梗阻时，应系统地考虑法布雷病的诊断。

心脏多模态成像评估在检测法布雷病早期心脏受累中发挥着重要作用。首先，超声心动图是识别法布雷病心脏受累的一线非侵入性成像工具。法布雷病心脏受累的主要表现是心壁进行性增厚，表现为HCM。HCM利用超声心动图用于诊断、评估形态学、评估有无流出道梗阻、测量左室功能和评估预后。

图5 法布雷病标准超声心动图表现

图6 法布雷病超声心动图特征（A：法布雷病患者胸骨旁长轴观：对称性肥厚；B：法布雷病患者左心室心内膜边界超声心动图双征；C：心尖长轴观；D：胸骨旁短轴观法布雷病患者乳头肌肥厚）

另外，TEE是测量法布雷病舒张功能障碍的首选方式。TTE可用于检测法布雷病中的LVH、收缩和舒张功能障碍、瓣膜异常和近端主动脉根部扩张，利用组织多普勒（TDI）技术通过对心肌组织运动产生的低速、高振幅的多普勒信号进行定量分析来评估心肌的收缩和舒张功能。法布雷病患者舒张功能障碍出现在左心室肥厚之前，早期心肌舒张速度(e')和舒张晚期舒张速度(a')降低，但早期二尖瓣充盈速度(E波)升高。

图7 TTE测量法布雷病舒张功能障碍

CMR 是测量心室尺寸、壁厚和心室质量(包括PM质量)的金标准方法。因此，它已成为心脏法布雷病早期诊断和分期的核心。常规CMR技术包括解剖成像、功能电影成像及对比剂延迟强化，近年涌现出更多新兴诊断技术，如定量成像技术及非对比剂增强CMR(如非对比剂增强全心磁共振冠脉成像等)。CMR技术可以帮助了解法布雷病发展病理过程，如鞘脂的浸润或储存(T1)、水肿或炎症(T2)和纤维化(LGE)。

图8 CMR技术诊断法布雷病

图9 法布雷病的心血管磁共振表现

而且，CMR延迟钆强化可表征法布雷病心肌纤维化。延迟钆强化是CMR组织表征的里程碑，可检测细胞外空间的增加，通常是由于心肌水肿和/或纤维化导致。LGE模式提供有关心肌损伤病理生理学的重要信息，可区分缺血性和非缺血性原因。法布雷病中CMR最常见的发现也是向心性LVH，多达50%的患者存在心室下外侧壁LGE，并且可能进展为透壁延伸，同时心肌壁显著变薄。

图10 CMR表征法布雷病患者心肌纤维化

法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展，改善生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期。因此，在对患者受累脏器初步评估的基础上，制定合适的个体化治疗方案，定期检测和调整治疗，优化患者的疾病管理。

欧洲共识发表了针对法布雷病患者的器官特异性治疗目标：

目前，ERT药物包括阿加糖酶α和阿加糖酶β，这两种药物的基因来源相同，结构和功能相似，具有与天然人类α-Gal A相同的氨基酸序列。临床实践证明，ERT药物对法布雷病患者的效果显著，不仅可稳定或改善心脏症状，还可提供长期心脏和肾脏保护，甚至延长患者生存时间。一项回顾性研究显示，阿加糖酶α治疗10年，98%患者NYHA心功能分级、CCS评分以及左心室质量指数（LVMI）维持稳定或改善；与未经治疗的患者相比，接受阿加糖酶α治疗的男性患者的中位生存年龄估计值更大。

图11 阿加糖酶α治疗法布雷病的疗效评估结果

参考文献

[1] Baig S,et al.EP Europace,2018,20(FI2): f153-f161.

[2] Waldek S,et al.Genet. Med., 2009,11(11): 790-796.

[3] 李卓津，金玮.法布雷病心脏受累——强化认识，早诊早治[J].罕见病研究，2023,2(1):121-127.