房颤合并严重CKD患者阿哌沙班剂量：5mg or 2.5mg?

心房颤动(AF)是最常见的持续性心律失常，在慢性肾脏病(CKD)患者中，AF的患病率估计为16%至21%，是普通人群负担的2至3倍。房颤与死亡率显著相关，包括5倍以上的卒中/全身性栓塞风险，CKD的存在也与更高的心血管事件风险相关，如卒中/全身性栓塞和死亡风险。当AF合并CKD，无疑是雪上加霜。

阿哌沙班在临床上广泛用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险，然而，对于严重CKD患者(即CKD 4/5期：估计肾小球滤过率[eGFR] <30mL·min^-1·1.73 m^-2)，出血风险仍然是一个安全问题。由于缺乏试验数据，严重CKD患者阿哌沙班的最佳给药剂量尚不清楚。美国食品和药物管理局(FDA)与欧洲药品管理局(EMA)对AF患者基于肾功能推荐的阿哌沙班剂量也不一致。因此，确定这一高危人群中阿哌沙班的最佳剂量具有重要的临床意义。

近期，发表于Circulation的一项研究，考察了AF合并严重CKD患者阿哌沙班剂量与安全性、有效性结局的相关性，医谱学术特此报道。

图1 研究封面

通过使用来自Optum Labs数据仓库中未识别的电子健康记录数据，识别出2013年至2021年间开始初始使用阿哌沙班的房颤合并4/5期CKD的患者。比较了不同阿哌沙班剂量(5mg vs 2.5mg)的出血和卒中/全身性栓塞风险，并通过逆概率加权(IPTW)调整了基线特征。使用Fine-Gray模型子分布风险模型用于考虑死亡的竞争风险。采用Cox回归分析阿哌沙班剂量对死亡风险的影响。

在4313名阿哌沙班新使用者中，1705名(40%)接受5mg治疗，2608名(60%)接受2.5mg治疗。接受5mg阿哌沙班治疗的患者更年轻(平均年龄72岁 vs 80岁)，体重更重(95kg vs 80kg)，血清肌酐更高(2.7mg/dL vs 2.5mg/dL)。平均估计肾小球滤过率在两组之间没有差异(24和24mL·min^-1·1.73m^-2)。

在中位随访8个月(4-15个月)期间，5mg剂量组有61例(4%)患者出现出血相关住院，而2.5mg剂量组有81例(3%)患者出现出血相关住院。

在IPTW分析中，与2.5mg剂量的治疗相比，5mg剂量的治疗与更高的出血风险显著相关。在2年随访期间，绝对风险差异为3.1%(图2A)。大出血的结果一致，但差异无统计学意义。在所有亚组中，与5mg阿哌沙班剂量相关的较高出血风险是一致的(所有p相互作用≥0.10)。

在随访期间，5mg剂量组有39例(2%)患者发生卒中或全身性栓塞，而2.5mg剂量组有86例(3%)患者发生卒中或全身性栓塞。在IPTW分析中，阿哌沙班5mg组和2.5mg组在卒中/全身性栓塞的风险方面(3.3 vs 3.0事件/ 100人年;子分布风险比，1.01 [95% CI, 0.59-1.73]，图2B)或死亡方面(9.9 vs 9.4事件/ 100人年;风险比，1.03 [95% CI, 0.77-1.38])没有显著差异。

图2 阿哌沙班剂量对任何出血(A)和卒中/全身性栓塞(B)的加权累积发生率

与使用2.5mg阿哌沙班相比，使用5mg阿哌沙班与房颤合并严重CKD患者出血风险较高相关，卒中/全身栓塞或死亡风险无差异，这一结果与FDA发布的建议有所区别，更倾向于EMA基于肾功能的阿哌沙班剂量建议。

本研究评估了阿哌沙班剂量(5mg每日两次vs 2.5mg每日两次)与出血、中风/全身栓塞和死亡的关系。研究结果显示，与2.5mg相比，阿哌沙班5mg与出血风险增加63%相关，这表明每32名服用阿哌沙班5mg的患者中就有1人会在2年内因出血住院。

在不同亚组，包括根据FDA基于年龄、体重和血清肌酐的剂量建议适当接受5mg阿哌沙班的患者中，均一致观察到5mg阿哌沙班相关的出血风险较高。相比之下，阿哌沙班剂量不同，卒中/全身性栓塞和死亡的风险没有差异。这些发现在治疗和意向治疗分析中都是稳健的。

总之，这项基于人群的大型队列分析结果显示，在房颤合并非透析依赖性CKD 4/5期患者中，每天两次服用5mg阿哌沙班的出血风险是2.5mg的1.6倍，但在卒中/全身性栓塞或死亡方面没有差异。这意味着，对于房颤合并严重CKD患者，相比于5mg阿哌沙班，2.5mg可能是更好的选择，这支持KDIGO指南对该人群的剂量建议，也支持EMA基于肾功能的阿哌沙班剂量建议。

文献索引：Xu Y, Chang A R, Inker L A, et al. Associations of apixaban dose with safety and effectiveness outcomes in patients with atrial fibrillation and severe chronic kidney disease[J]. Circulation, 2023, 148(19): 1445-1454.

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