Pain丨健康志愿者中瑞芬太尼诱发的OIH——随机对照试验的系统评价和荟萃分析（下）

这是首次基于9项交叉设计的随机对照试验（全部从 2001 年起发表）的系统评价，包括 122 项 HVs，旨在调查非临床环境中RF撤药后 OIH 的发生情况。这项基于证据的审查显示，即使RF戒断与较高的绝对疼痛评分相关，与基线值相比也没有检测到任何变化。有趣的是，当单独分析时，我们发现与基线相比，安慰剂治疗在停药后疼痛评分降低，而RF治疗中没有出现这种效果。为了解释前后分析的结果，我们应该考虑到，戒断后疼痛强度的SMD表明治疗之间存在微小差异，如果应用于任何临床环境和研究领域，则在一定程度上被认为是微不足道的。这些考虑源自之前对疼痛强度差异的临床意义的分析。事实上，对于中度疼痛的患者，NRS减少1.3个单位对应于最小的改善，并且随着基线疼痛严重程度的增加，疼痛强度发生有意义的变化。安慰剂治疗中疼痛评分的降低主要是在使用皮内电刺激的研究中观察到的。在这个人体疼痛实验模型中，电刺激促进了对机械不敏感的C伤害感受器的激活，随后诱导了继发性OIH和异常性疼痛的稳定区域。刺激电流在前15分钟内逐渐增加，以达到11点NRS上5至6的疼痛等级，但在持续电刺激期间疼痛等级往往会降低。尽管出现了显著的OIH，但RF治疗中的疼痛评分相对于基线没有变化，这可能是因为根据之前进行QST的临床前和临床研究，阿片类药物戒断后疼痛阈值相对于基线降低。因此，研究结果表明，RF引起的镇痛超敏反应似乎对HVs的疼痛感知影响不大。显然，在临床实践中，我们需要考虑到疼痛感知的程度还可能受到其他变量的影响，包括人口、生活方式、遗传和心理因素或某些手术人群的具体特征。疼痛感知可能会因患者的期望、之前的疼痛经历以及安慰剂或反安慰剂条件作用而产生偏差，而其机制目前还鲜为人知。因此，即使通过实施平衡的多模式镇痛方案（将阿片类药物限制在尽可能短的时间内所需的最低限度）来克服OIH的检测也非常困难。

我们的结果与RCT的荟萃分析不一致，RCT中术中RF输注与术后急性疼痛小幅但显著的增加有关。先前曾主张在接受手术的患者和 HVs 患者中发生 OIH。临床前和临床数据普遍支持在特定情况下停止输注RF后发生OIH，例如当单独或与吸入麻醉剂一起以≥0.1μg/kg/min 输注RF时发生急性术后疼痛。特别是，之前的临床研究强调了高剂量RF麻醉后OIH的发生；我们的荟萃分析并未充分探讨这种剂量依赖性现象，因为高剂量的RF（例如≥0.3μg/kg/min）可能由于呼吸副作用而未在HVs中使用。因此，在这些情况下，临床医生需要警惕可能发生的急性阿片类药物耐受和OIH，这可能会损害疼痛治疗，甚至加重已有的疼痛。根据先前报道的结果，联合使用麻醉药物，如异丙酚、一氧化二氮、镁、氯胺酮和右美托咪定似乎有助于调节OIH的发展，即使其调节作用需要进一步探讨。然而，缺乏有效的诊断OIH的方法，这可能会限制这些结果的相关性。

对于OIH，我们发现RF输注会导致停止后OIH的面积比基础值扩大，这似乎主要与疼痛阈值降低有关。一些研究人员观察到，在HVs暴露于RF后，经皮电刺激引起的机械OIH面积显著扩大，并且这种效应不依赖于剂量。这些数据与之前对动物模型的研究一致，表明即使急性暴露于阿片类药物也可能引起疼痛阈值和OIH的降低。在临床前研究以及调查OIH的HVs研究中，RF是研究最广泛的阿片类药物。然而，也有数据表明所有阿片类药物都存在常见的OIH现象。由于数据有限，我们的分析中RF对异常性疼痛的影响并不明确。

关于OIH可能的致病机制，似乎涉及神经致敏的外周和中枢机制。此外，神经胶质细胞（尤其是小胶质细胞）的激活，在促进神经炎症和维持神经致敏方面发挥着至关重要的作用。在对人小胶质细胞 C20 细胞系的初步研究中，我们发现RF通过脑源性神经营养因子分泌途径具有潜在的促伤害作用。然而，当我们进一步扩展这些最初的观察结果，专注于促炎介质时，我们证明RF在临床相关浓度下不能直接调节人类小胶质细胞的免疫激活。

这项荟萃分析存在一些局限性。

首先，各研究的方法存在异质性，并且纳入的患者数量未达到最佳规模，导致Ⅱ型错误。关于QST模式，基于刺激类型（即电刺激与热刺激）的RF对伤害感受的影响缺乏差异可能是由于纳入的研究数量较少。然而，应该指出的是，电刺激是唯一一种在不同研究中具有相当标准化协议的QST方式。

其次，在大多数情况下，结果是由具有交叉设计的随机对照试验驱动的，没有对盲法过程进行明确的描述，从而引入了功能性解盲的风险。尤其，与我们的荟萃分析结果一致。

第三，在我们的系统评价纳入的研究中，女性仅占患者总数的6.6%。即使已知女性的疼痛阈值较高，这个问题也可能不会影响我们的研究结果，因为大多数研究都实现了队列的可比性。最后，我们收集的数据的异质性通常很高（I2＞ 50%），这可能是因为疼痛模型和RF给药方案的多样性。应当指出的是，研究是使用不同的感觉方式来引发OIH，例如透皮电刺激、冷压痛和热痛测试。此外，疗程试验中的冲洗时间从3天到2周不等，RF的输注时间从30到90分钟不等。不同研究之间的RF输注速率也有所不同，范围为0.05mcg/kg/min至0.2 mcg/kg/min。

对于主要结果，异质性降低，仅包括使用TCI模型的研究，这些模型允许保持效应部位或血浆浓度恒定，这不利于RF输注期间的可变速率，这可能会损害与CI 模式的比较。不同的输注方式可以影响急性耐受性和OIH的发展，尽管它们对疼痛控制具有等电位的作用。有趣的是，Richebé等人证明，与CI模式相比，使用TCI模型可以减少心脏手术后早期的OIH。该研究的结论得到了术中输注总RF剂量差异的支持，CI组的RF总剂量差异大于TCI组。在这方面，突然RF停药的作用是一个临床上有趣但尚未深入研究的问题。不幸的是，在我们的分析中，所有纳入的研究都使用了这种模式，只有Comelon等人表明，突然RF停药后热诱发的疼痛评分高于基线，而逐渐停药后则不然，得出结论：逐渐停药RF可以预防OIH的发展。

最后，我们的荟萃分析基本上基于小型试验（样本量范围为9至19个HVs）。此外，即使我们的敏感性分析清楚地表明，低偏倚风险的试验强化了我们的结果，但我们使用最新且严格的RoB 2工具进行的质量评估发现，发表性偏倚可能会导致OIH的高估。

总之，RF诱导HVs轻度OIH，这可能与疼痛阈值降低有关。然而，增加的疼痛感并没有达到足够的临床相关性，需要预防。如果应用于临床实践，由于效应估计的可信度有限，这些发现并不建议避免RF治疗以克服对OIH发展的担忧。我们相信，对HVs的系统回顾和荟萃分析的发现将有助于理解痛觉过敏的机制，从而为疼痛患者设计有效的干预措施。

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参考文献：

https://journals.lww.com/pain/fulltext/2024/05000/remifentanil_induced_hyperalgesia_in_healthy.6.aspx

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