学术分享丨孙英贤教授：高血压诊治新进展2022
近年来，高血压防治虽然出现新药，但是缺乏诊治策略以及降压策略在社区中的实施的相关研究进展，中国医科大学附属第一医院孙英贤教授以“高血压诊治新进展2022”为题，通过讲述降压目标值发展历程，分析强化降压治疗策略，评估强化降压副作用，最终引出高血压诊治实施与研究的重要性。
NO.1 降压目标值
高血压患者降压治疗的最佳目标值一直存在争议。回顾SPRINT研究可以说是一项分水岭，在此之前没有确切证据证实降压目标值的范围。
早在SPRINT研究之前，2016年《Lancet》杂志发表了一篇关于《强化降压对心血管和肾脏结局的影响——更新的系统评价和荟萃分析》的研究，旨在评估强化降压策略的有效性和安全性。该研究确定了19项试验，包括 44,989 名参与者，在平均 3.8 年的随访期间（范围 1.0-8.4 年）记录了 2496 起主要心血管事件。
研究随机将患者分为强化降压组（SBP目标值 ＜120 mmHg）和标准降压组（SBP目标值 ＜140 mmHg）。研究主要终点为首发心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心衰及心血管疾病死亡复合终点。次要终点为主要复合终点中单一终点，全因死亡以及主要终点和全因死亡复合终点。
根据森林图显示的高强度和低强度降压方案对主要心血管事件(A)、心肌梗死(B)和中风(C)的影响，可以看到强化降压治疗使主要心血管事件的相对危险度（RR）降低14%[95%CI 4-22%]、心肌梗死（13%[0-24%]）、中风（22%[10-32%]），进而推断出强化降压是有效的。
在预先设定的亚组中，强化治疗同样降低主要终点及全因死亡事件发生率。最终可以看到主要心血管事件的减少在各患者组中是一致的，甚至SBP（收缩压）低于140mmHg的患者也明显受益。在所有入选的患者都有血管疾病、肾脏疾病或糖尿病的试验中，绝对受益最大。
因此，上述结论也发表在《JAMA》上，即强化降压比标准方案有更好的血管保护作用。在高危患者中，强化降压还有其他好处，包括SBP低于140mmHg的患者。对高危人群进行强化降压的净好处是很大的。
另外一项研究是2017年《JAMA Cardiol》中关于《收缩压降低与心血管疾病和死亡风险——系统评价和荟萃分析》，其研究目的是评估接受降压治疗的，成人高血压患者平均SBP水平与心血管疾病风险和全因死亡率的关系。纳入的研究是随机分配到抗高血压药物、对照或治疗目标的临床试验。研究必须报告比较组之间平均达到 5 mm Hg 或更高的SBP差异。实验共计 144 220 名患者在内的 42 项试验符合入选标准。
研究选择流程图
从研究结果来看，平均达到的SBP与心血管疾病和死亡率的风险之间存在线性关联，最低风险为 120 至 124 mm Hg。与平均SBP为130至134 mmHg的随机组相比，平均SBP为 120 至 124 mm Hg的随机组对主要心血管疾病的风险比 (HR) 为 0.71 (95% CI, 0.60-0.83) ，与平均达到SBP 140 至 144 mm Hg 的患者相比，HR 为 0.58（95% CI，0.48-0.72），与平均达到SBP的患者相比，HR 为 0.46（95% CI，0.34-0.63）与平均SBP为 160 mm Hg 或更高的患者相比，为 150 至 154 mm Hg，HR 为 0.36（95% CI，0.26-0.51）。
治疗对比网络图
研究结果对比图1
研究结果对比图2
最终结论也支持了SPRINT研究，即将SBP降低到目前建议的目标以下可以显著降低心血管疾病的风险和全因死亡率。
随后，SPRINT研究结果最终正式公布于新英格兰杂志，一石激起千层浪。该研究是将 9361 名SBP为 130 mmHg 或更高且心血管风险增加但没有糖尿病的人，随机分配到SBP目标值低于 120 mmHg（强化治疗）或目标值低于140 mmHg（标准处理）。主要复合结局是心肌梗死、其他急性冠状动脉综合征、中风、心力衰竭或心血管原因死亡。
研究设计图
研究结果显示，1 年时强化治疗组的平均SBP为 121.5 mm Hg，标准治疗组为 134.6 mm Hg。由于强化治疗组的主要复合结局发生率，较标准治疗组下降25%，具有显著统计学差异。强化治疗组的全因死亡率较标准治疗组下降27%，同样具有显著统计学差异。
主要结局和死亡研究结果
由此得出结论，在心血管事件高风险但没有糖尿病的患者中，与低于 140 mmHg 相比，目标SBP低于 120 mmHg 可降低致命和非致命主要心血管事件的发生率，以及因任何原因导致的死亡。基于此，美国心脏协会（AHA）于2017年公布美国新版高血压指南，其将高血压诊断标准重新定义为≥130/80 mmHg，取代了之前的140/90 mmHg。
此后我国的研究也证实了强化降压的有效性。其中，中国医学科学院阜外医院蔡军教授通过评估60-80岁老年人（110≤SBP＜130mmHg，强化治疗组）相比（130≤SBP＜150mmHg，标准治疗组）的心血管事件发生情况，得出结论，即强化治疗组的平均SBP为 126.7mmHg，标准治疗组为 135.9 mmHg，在中位随访 3.34年期间，强化治疗组主要结局发生率较标准治疗组下降26%，心血管死亡风险下降28%，差异具有显著性。
中国医师协会关于我国高血压诊断标准及降压目标科学声明，同步发表于《中华高血压杂志》和《中国实用内科杂志》上。专家组在充分分析国际及中国相关证据的基础上，结合中国实际情况，提出高血压诊断标准仍采用SBP≥140mmHg或舒张压≥90mmHg的标准，降压目标值为SBP＜140mmHg和舒张压＜90mmHg。
鉴于我国高血压患病情况仍处于“三高一低”的态势，建议如下：
我国高血压防治的首要问题是：为减少高血压患者心脑血管并发症的发生，需加快提高以＜140/90mmHg为标准的高血压控制率。在此基础上，应进一步关注血压值在130-139/80-89mmHg范围内人群的管理，尤其是其中的高危人群。
指南推荐的降压目标
NO.2 强化降压副作用评估
1.体位性低血压
美国《Ann Intern Med》杂志中有篇关于《强化降压治疗对体位性低血压的影响——系统评价和基于个体参与者的Meta分析》文章，其目的是研究强化降压治疗对高血压成人体位性低血压的影响。
强化降压药物治疗的随机试验，涉及超过 500 名患有高血压或血压升高的成年人，并且持续时间为 6 个月或更长时间。试验比较是分配到强度较低的血压目标或安慰剂组，结果是测量体位性低血压，定义为从坐姿变为站立后，SBP下降 20 mmHg 或更多或舒张压下降 10 mmHg 或更多。
最终共汇集5项评价血压治疗水平的试验（共包含18466名参与者，平均年龄64.5岁）与4项对比活性药物与安慰剂的试验(共12577名参与者，老年人群)。
最后研究结论显示：强化降压治疗可降低体位性低血压的风险。在强化降压治疗之前或期间，体位性低血压不应被视为避免或降低高血压治疗的理由。
强化降压对体位性低血压的影响
2.风险与受益的分析
为了预测强化与标准SBP治疗的益处（降低脑血管疾病和全因死亡风险）以及不良事件（AE）风险的大小。《J Am Coll Cardiol》SPRINT亚组研究，在 8,828 名 SPRINT 参与者（平均年龄 67.9 岁，35% 为女性）中，600 例 CVD （脑血管疾病）复合事件、363 例全因死亡和 481 例治疗相关AE发生在 3.26 年的中位随访期内。针对 CVD 复合事件（C 指数 = 0.71）、全因死亡率（C 指数 = 0.75）和治疗相关不良事件（C 指数 = 0.69）预测个体参与者风险。CVD复合事件和治疗相关AEs的预测风险是相关的，治疗相关AEs与CVD复合事件和治疗相关AEs与全因死亡率的Spearman相关系数分别为0.72和0.76。
CVD 复合、全因死亡率和不良事件的校准图
这项研究结果显示：基线CVD风险越高，受益越大（即CVD绝对风险降低越大）预测CVD益处与预测增加的治疗相关AE风险相关（Spearman相关系数=-0.72），95%的最高三分位数预测受益的参与者也有较高或中等程度的治疗相关AE风险预测增加。很少有人预测高效益伴低AE风险（1.8%）或低效益伴高AE风险（1.5%）。全因死亡率也得到了类似的结果。
强化与标准SBP治疗的益处结果和不良事件风险的累积发生率
最终结论得出：基线预测CVD风险较高患者从强化治疗中获得了更大的收益，具有高预测收益患者也更有可能出现与治疗相关不良事件，故应根据较高的预测效益，优先考虑患者进行强化SBP治疗。
从SPRINT主研究的临床结果中可以看出，562 名参与者确认了主要结局事件——强化治疗组 243 人（每年 1.65%）和标准治疗组 319 人（每年 2.19%）（强化治疗的风险比，0.75；95% 置信区间[CI]，0.64 至 0.89；P＜0.001)；主要结局和其他预设次要结局的组间差异是一致的；强化干预组心血管原因死亡的相对风险比标准治疗组低 43%（P=0.005）；在基线时患有慢性肾病的参与者中，尽管事件数量很少，但在 （肾小球滤过率）eGFR 下降 50% 或更多或发展为终末期肾病（ESRD）的复合结果方面没有显著组间差异。
研究参与者的基线特征
主要和次要结果
对于严重不良事件研究显示：强化治疗组 1793 名参与者（38.3%）和标准治疗组 1736 名参与者（37.1%）发生了严重不良事件（强化治疗的风险比为 1.04；P=0.25）；在所有参与者中，强化治疗组的急性肾损伤或急性肾功能衰竭发生率高于标准治疗组.
SPRINT研究讨论中提道，在归因于干预的一些不良反应中发现了显著的组间差异。就诊期间评估的体位性低血压在强化治疗组中的观察频率低于标准治疗组（P=0.01），但强化治疗组参与者的晕厥比标准治疗组参与者更常见（3.5% vs 2.4%, P=0.003)，低血压也是如此 (3.4% vs. 2.0%, P＜0.001)。受伤跌倒没有组间差异（风险比，1.00；P=0.97）。如上所述，强化治疗组的急性肾损伤或急性肾功能衰竭发生率较高。这些不良事件需要权衡与强化控制收缩压相关的心血管事件和死亡的益处。
严重的不良事件和监测的临床事件
NO.3 高血压强化降压实施方案研究
目前，强化降压实施方案方兴未艾。对于其社区实施的两项相关研究，一项是2018年新英格兰杂志发表的一篇关于《美国黑人理发店降血压的社群随机试验》文章，招募了一组来自 52 家黑人理发店（非传统医疗机构）的 319 名收缩压为 140 mmHg 或更高的黑人男性顾客，其中包含干预组的28家理发店的139人高血压患者，以及对照组的24家理发店的180人高血压患者。通过理发师和药剂师对患者干预，随访时间6个月及12个月。
高血压患者筛选、随访流程图
6个月随访结果显示，干预组用药依从性较对照组↑，干预组用药强度及合理性较对照组↑，以及干预组SBP、舒张压（DBP），高血压控制率较对照组改善。
随访6个月基线变化
整理的随访6个月血压改变量和控制率变化
最后得出结论，在高血压未得到控制的黑人男性理发店患者中，当理发师的健康促进与受过专业培训的药剂师在理发店进行药物管理相结合时，血压降低幅度更大。
另一项研究是我国的2022年5月发表在《Lancet》上的《乡村医生主导的中国农村血压控制多方面干预：一项开放、整群随机试验》文章，研究了326 个有正规乡村医生并参加了中国新农村合作医疗计划的村庄，被随机分配（1:1）接受乡村医生主导的多方面干预或加强常规护理（控制），按省、县和乡镇分层。招募了年龄在 40 岁或以上且未经治疗的血压为 140/90 mmHg 或更高（有心血管疾病、糖尿病或慢性肾病病史的人中≥130/80 mmHg）或治疗血压为130/80 mmHg或更高。
多方干预整体随机试验流程图
实现策略是在干预组中，受过培训的乡村医生在乡镇医院的初级保健医生和市或县医院的高血压专科医生监督下，根据标准方案启动和滴定抗高血压药物。乡村医生还对家庭血压监测、生活方式改变和服药依从性进行了健康指导，并每月随访患者。
研究随访了18 个月时血压＜130/80 mmHg和＜140/90 mmHg的患者控制率，结果中看到血压＜130/80 mmHg的对照组控制率19.9%，干预组控制率57%；血压＜140/90 mmHg的对照组控制率44.5%，干预组控制率77.3%。
血压控制率随访变化
对于研究随访18个月期间两组平均SBP和DBP变化，结果显示SBP的干预组比对照组下降13%，DBP的干预组比对照组下降6.3%。
SBP和DBP变化
同时，还对18个月时血压＜130/80mmHg的亚组患者分析其安全性比例，包括晕厥、受伤跌倒、低血压、以及心血管不良事件，共同统计其副作用，看到干预组没有比对照组增加副作用，对照组主要是心血管事件增加，干预组主要是低血压副作用下降。
最终研究数据对比
NO.4 总结
综上所述，强化降压策略是安全有效的，且完全可以在社区研究中实施。对比国内外相关研究，我国乡村医生主导的多层面干预显著改善了中国农村居民的血压控制，这一可行、有效和可持续的实施战略可推广到中国农村和其他低资源环境的高血压控制，总体目标是降低心血管疾病和全因死亡率。
孙英贤教授最后强调道，目前临床上已经接受了强化降压的理念，故对它的实施也该提上日程，但在实施过程中，医生还应密切关注强化降压给患者带来的副作用，尤其针对心脑血管高风险患者，他们迫切需要强化降压治疗，虽然风险系数升高但同时也是获益最大方。
