学术分享丨陆菁菁教授：中枢神经系统表面铁质沉积症
中枢神经系统表面铁沉积症（SSCNS）发病率呈逐步增长趋势，2019年全球报道300例左右，随着影像学的进步，近几年越来越多的SSCNS不断涌现出来，当然关于这方面的研究文献也如雨后春笋般凸显，为此，首都医科大学附属北京天坛医院陆菁菁教授以“中枢神经系统表面铁质沉积症”为题，与大家共同分享学习SSCNS。
一、概述
SSCNS是一种慢性、间断性、少量蛛网膜下腔出血引起的含铁血黄素在蛛网膜下腔、软脑膜和大脑或小脑皮质或脊髓的浅层内呈线性沉积的中枢神经系统少见疾病。
▲SSCNS影像学图片
二、病理生理
下图可以看出SSCNS的发病机制，RBC（红细胞）崩解为血红蛋白释放至CSF（脑脊液），进一步分解为有毒亚铁离子，在正常情况下，这种毒性离子可被Bergmann胶质细胞和小胶质细胞产生的铁蛋白结合形成含铁血黄素，但当亚铁离子的产生超过铁蛋白的结合能力时则引起中枢神经系统损伤。
▲发病机制
三、影像分型
根据含铁血黄素沉积部位的影像学分布，临床将中枢神经系统表面铁沉积症分为两类：幕下型（iSS）和皮层型（cSS）。幕下型分为两个亚类：一种是弥漫性的，双侧对称的经典型iSS；另一种则是以一侧或局部为主的皮质铁质沉积，通常是继发性的。皮层型分为两个亚类：累及≤3个脑叶的局灶型；＞3个脑叶的播散型。
▲影像学分型
经典SSCNS是由Hamill于1908年首先提出，临床主要表现为“三联征”:神经性耳聋、小脑性共济失调、锥体束征；其他临床表现：头痛、认知功能障碍、嗅觉减退、癫性发作、眼外肌麻痹等。皮质表面铁质沉积症 (cSS)则是由Linn于2008年提出，铁质沉积仅限于幕上和大脑半球的凸面。
四、病例分享
CASE ONE.《中国现代神经疾病杂志》中有篇病例介绍，男性28岁患者，发作性头痛、听力减退16 年，加重伴发作性抽搐1年余。
1.现病史:患者16年前无明显诱因出现反复发作性头部胀痛，严重时可伴恶心及非喷射状呕吐，每年约发作10次，多次头部CT检查均未见明显异常，经甘露醇静脉滴注症状可部分缓解。自发病即伴随双耳听力异常并呈进行性减退，2年前配置助听器。入院前18个月夜间睡眠中突发短暂性意识丧失、呼之不应，双眼上翻、双上肢屈曲、双下肢伸直，持续约1分钟抽搐停止，其他医院急诊头部CT、MRI等均未见明显异常；腰椎穿刺脑脊液外观清亮，初压90 mmH20，红细胞计数20个/mm3，蛋白定量570mg/L、葡萄糖及氯化物均于正常参考值范围；予以左乙拉西坦0.50q/次(2次/d)口服。
2.既往史:7岁曾因车祸发生严重颅脑创伤，自诉“出血”但未遗留后遗症。
3.神经系统检查:双眼呈持续性水平眼震和垂直眼震，双耳听力明显减退，以左侧明显，Rinne试验阳性，Weber 试验偏右。
LP:压力90mmH2O，RBC 19个/mm3，蛋白590mg/L,Glu3.71mmol/L,CL125mmol/L；细胞学：小淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞。
▲图4头部影像学检查所见：4a横断面T2WI显示小脑表面呈低信号(箭头所示)；4b横面GRE序列小脑半球表面呈低信号(箭头所示)；4c状位增强T1WI显示，脑干及上部颈髓表面可见迂曲走行的静脉(箭头所示)；4d冠状位增强T1WI显示脑干及上部颈髓表面可见迂曲走行的静脉(管头所示)；4e颈髓横断面T2WI显示C7椎体左侧硬膜外液体积聚(箭头所示)。图5颈椎椎管内探查术及病理学检查所现：5a术中发现C7硬膜缺损处局部破碎骨片残留(箭头所示)；5b术后组织病理观察显示，硬脊膜组织含铁血黄索(细箭头所示)和红细胞(粗箭头所示)沉积，HE染色低倍放大。
4.临床诊治。入院3周后因突发剧烈头痛伴恶心、呕吐。再度行腰椎穿刺脑脊液检查，外观呈橘红色、微浑浊，压力290mmH20，RBC 3197个/mm3，蛋白630mg/L，Glu3.10mmol/L，CL 128mmol/L。临床诊断为幕下铁沉积症。继续口服左乙拉西坦，1周后头痛症状缓解出院，听力无改善。
出院后9个月为明确病因再次入院行颈椎椎管内探查术，术中发现左侧C7椎体硬膜缺损，局部有多个碎骨片残留，硬膜缺损处可见脑脊液流出，脊髓表面含铁血黄素沉积，术中行硬膜修补术；术后硬膜组织标本病理检查为新鲜出血以及含铁血黄素沉积。
术后2周出院，定期电话随访，未再出现头痛及癫痫发作，但听力减退症状仍如前。
CASE TWO.男性，60 岁，“平衡障碍和听力下降6 年”。
1.既往史：40年前，他曾在头部外伤后出现直立性头痛症状。
2.头MRI显示SSCNS的表现。脊髓MRI显示从C2到T10的腹侧脊髓内积液。CT脊髓造影显示T9至T10处有渗漏。
3.给予硬脑脊撕裂修复治疗。5个月后进行的随访脊柱MRI显示积液消退。CSF黄染消退和RBC正常；CSF压初也从0mmH2O恢复正常。
▲影像学检查：幕下、脑干以及小脑部位明显铁质沉积
CASE THREE.女性患者，30 岁，因反复发作性头痛伴听力减退18 个月入院。
18个月前劳累后突发剧烈头痛伴恶心及喷射状呕吐，间断发作约7天头痛症状自行缓解；但右耳听力逐渐减退，并伴高调“蝉鸣”样耳鸣。
12个月前因左耳听力不断下降配置双耳助听器；10个月前再次突发剧烈头痛，持续3-4小时后逐渐缓解，此后头痛症状间断发作，双耳听力下降持续加重。
1个月前再次至当地医院就诊，头部MRI显示右侧颈静脉孔区占位性病变，T2WI显示大脑半球、小脑半球、脑干表面呈低信号(图1a-1c)。增强后病灶无明显强化，考虑神经鞘瘤。
▲头部影像学检查所见：1a入院前1个月经延髓层面横断面T2WI显示，延髓表面线样低信号(粗箭头所示)，右侧颈静脉孔区呈异常高信号影(细箭头所示)；1b院前1个月经大脑脚层面横断面T2WI显示，中脑表面(粗箭头所示)和小脑半球表面(细箭头所示)均呈低信号改变 ；le入院前1个月经桥臂层面冠状位T2WI显示，颞叶内侧表面呈低信号影(箭头所示)；1d 入院时横断面增强T1WI显示，右侧颈静脉孔区异常信号影无明显异常强化改变(箭头所示)。
▲图2入院第2天腰椎穿刺脑脊液检查，脑脊液外观浑浊，呈橘红色，图3纯音电测听显示双耳听力明星下降；3a右耳纯音测听图(＜表示骨导●表示气导)显示右耳听阈显著升高(正常听阈＜25dB)；3b 左耳纯音测听图(＞表示骨导，X表示气导)显示左耳听阈显著升高(正常听阈＜25dB)。
五、iSS病因
1.幕下型SSCNS的常见病因是硬脑膜缺损、开颅或脊椎手术。
（1）硬脊膜和硬脑膜缺损。Mayo Clinic研究了30例SS病例系列发现18例硬脑异常；英国研究了65例SS病例发现40例硬脑膜异常。
（2）椎间盘突出或骨赘引起的硬膜撕裂、由于结缔组织异常引起的内在硬脑膜疾病、外伤性神经根撕脱或术后假性脑脊膜膨出。
（3）在没有SS的低颅压中也可以看到类似的脊髓内积液。脊髓内积液的腹侧位置可能是由于椎间盘突出(通常是钙化，有时是毛刺)是硬脑膜撕裂的原因。
▲影像学图片
2. 其次肿瘤、脑血管畸形和放射治疗也是幕下型SSCNS的病因。
如下病例中的60岁男性，平衡障碍和口齿不清2年，1周前出现尿潴留，既往有腰椎神经鞘瘤病史，脑MRI显示SS的证据。腰椎MR显示亚急性出血，原有占位体积增加，给予手术治疗。
▲影像学检查示铁质沉积
随后影像学检查显示骨赘，此外还可见造影剂渗漏、颈椎周围积液，含铁血黄素沉积，对称性硬脑膜强化、硬脑膜缺损。
▲影像学检查
六、iSS临床表现
1.小脑性共济失调：步态异常＞肢体共济失调；缓慢进展。
2.听力障碍：进行性感觉神经性耳聋，双侧但不对称；通常伴有高调耳鸣。
3.头痛：低颅压性。
4.认知障碍：执行功能障碍。
5.Brown-Sequard综合征或多发性神经根病。
6.脊髓受压症状：锥体束征、感觉症状、膀胱功能障碍。
7. 嗅觉丧失。
8. 痫性发作。
七、iSS辅助检查
1.MR：整个神经轴的MRI是SS患者诊断和初步检查的首选检查。SWI/GRE，强化MR。
2.CT-脊髓造影、MR脊髓造影或脊髓DSA。
3.CSF：均匀血性脑脊液或黄变脑脊液，蛋白增高。
▲iSS脑脊液颜色
八、cSS的临床介绍
cSS在磁敏感序列上大脑半球凸面皮质脑沟内低信号，是软膜动脉破裂、含铁血黄素沉积所致。
1.病理生理：红细胞崩解为血红蛋白释放至脑脊液，进一步分解为有毒亚铁离子，在正常情况下，这种毒性离子可被Bergmann胶质细胞和小胶质细胞产生的铁蛋白结合形成含铁血黄素，但当亚铁离子的产生超过铁蛋白的结合能力时，则引起中枢神经系统损伤。
2.病因:CAA（慢性再生障碍性贫血）、外伤、可逆性脑血管收缩综合征、血管炎、高灌注综合征、硬脑膜动静脉瘘、皮层静脉血栓、皮层微梗死的出血转化等。
▲cSS的影像学检查
3. cSS的自然史
2017年《Stroke》杂志发表了一篇研究，一项来自MCSA(MayoClinic老龄化研究)基于人群的回顾性研究，纳入50至89岁居民1412例。研究发现发生率:iSS 2例(0.14%)，cSS 13例(0.92%)。50至89岁人群的总体估计人口患病率为0.56%(CI0.25-0.86)，其中50至69岁人群中观察到的频率为0.39%，估计人群患病率为0.21%；69岁以上的人群中观察到的频率为1.89%，估计患病率为1.43%。
▲回顾性研究
▲其他人口学信息
从上述数据可以看出，随着年龄的增加，发生率也是上升的趋势。
此外，在13名cSS 患者中可以看到，9名(69%)在服用阿司匹林，没有人服用抗凝剂；7名局灶性cSS ，6名播散性cSS；局灶性cSS者中没有CMB（脑微出血）发现;播散性cSS者中，有3名(50%)有CMB。关于APOEε2，12例患者有cSS和APOE数据的人中，有7名(58.3%)是APOEε2阳性；iSS者都没有APOEε2等位基因。在PiB-PET上，有9名cSS患者(75%)PiB阳性；1名iSS者(50%)阳性。
4.CAA的诊断（改良Boston标准）
（1）确诊CAA：全面尸检示脑叶，皮质或皮质下出血；存在严重CAA伴有血管病变；无提示其他诊断的病变。
（2）有病理支持的很可能CAA：临床资料和病理组织(清除的血肿或皮质活检)示脑叶，皮质或皮质下出血；存在一定程度CAA；无提示其他诊断的病变。
（3）很可能CAA：临床资料和MRI/CT示局限于脑叶，皮质或皮质下的多发出血(ICH、CMBs、包括小脑出血)或单个脑叶、皮质或皮质下出血和CSS(局灶或播散性)；年龄55岁，排除其他原因引起的出血。
（4）可能CAA：临床资料和MRI/CT示单个脑叶，皮质或皮质下ICH（脑血管病）、CMB或 CSS(局灶性或播散性)；年龄≥55岁；排除其他原因引起的脑出血。
▲CAA影响学检查
5.cSS是评价CAA进展和ICH风险的标记物
符合改良波士顿标准的很可能的CAA患者，基线和随访过程中进行了MRI检查。该试验共纳入了118例很可能脑淀粉样血管病的患者；临床表现为61%是TFNE（短暂性局灶性神经系统发作），39%表现为认知症状；基线MR提示44.1%存在cSS；随访2.2年，28%发现cSS 进展。
▲CAA相关研究
6.cSS 进展独立预测症状性ICH风险增加
通过随访，统计分析发现基线cSS，特别是播散性cSS以及新发脑叶微出血是cSS 进展的独立预测因子。
▲脑部影像学图片
7.cSS增加CAA患者的ICH出血风险
另外一项研究中，236例无脑出血的很可能CAA队列，平均随访3.26年。两组间脑叶微出血无统计学差异，中位数均为5个。研究发现cSS发生率34%，是首发脑出血时间的预测因子；cSS组脑叶出血发生率19%，对照组6%；此外，cSS是症状性脑叶出血的独立危险因素，增加4倍出血风险(HR 4.04,95% CI 1.73-9.44)；以及cSS位置与脑叶出血位置不一定一致。
▲首次出现症状的随访
随访中还发现部分有铁沉积的患者出血部位不在局部，很可能在对侧，或其他的脑叶。
▲脑部影像学
8.cSS增加CAA-ICH患者的出血复发风险
2017年《Neurology》杂志报道了一篇文章，该研究对313例确诊/很可能/可能的CAA-ICH队列，平均随访2.6年。发现cSS是ICH复发的独立危险因素播散性较局灶复发风险更高。
▲队列的影像学
▲出现症状的随访时间
9. cSS与APOE
cSS的发生与APOE基因多态性的关系密切。ε4等位基因可以促使CAA病理发生，它为CMBs的危险因素；ε2等位基因在cSS患者中占比更高，它与CAA的ICH和血肿扩大相关。
▲A73岁女性，CAA-ICH可见GSS APOE基因型为ε2/ε4；B73岁女性，进行性认知功能减退，可见CMBS APOE基因型为ε4/ε4
九、TFNE的临床介绍
TFNE是以短暂性、刻板性、反复发作的神经系统症状为特征的一类临床事件，可表现为阴性症状(如:肢体无力、言语障碍、视力下降)，也可以表现为阳性症状(如:口、手的麻木或刺痛感)；影像学提示可能与CSS或cSAH密切相关；脑电图检查多为正常脑电图表现或可记录到发作性θ波发放，偶有慢波、非特异性的尖波发放；TFNE症状发作2月时，脑叶出血的风险高达37.5%。
CAA相关TFNE的影像学特点
TFNE在CAA中很常见，包括阳性和阴性神经系统症状，可能由cSS/cSAH引起。1项队列研究中，23名(92%)患者中，TFNE的临床特征在解剖学上可能与出血性皮质或皮质-皮质下影像学相关。
A，患者7:从左手的手指开始反复出现播散性的刺痛感，T2*加权梯度回声(T2*-GRE)磁共振成像(MRI)显示右半球广泛的cSS和脑叶微出血(CMB)。
B，患者2:反复发作右手拇指、食指和中指刺痛。T2*-GRE显示cSS和脑叶CMB。
C和D，患者12:在右侧偏侧视觉障碍 T2*-GRE显示顶叶和枕叶的cSS。
▲TFNE影像学
十、总结
陆菁菁教授讲述了SSCNS两个影像学分类引起的中枢神经系统系列损害。经典SSCNS主要表现为“三联征”，即神经性耳聋、小脑性共济失调、锥体束征；其他临床表现：头痛、认知功能障碍、嗅觉减退、癫性发作、眼外肌麻痹等。而cSS则是由Linn于2008年提出，铁质沉积仅限于幕上和大脑半球的凸面。
她强调，临床诊疗中要通过筛查病因，充分借助MRI、CT等影像学手段，来帮助我们明确诊断，并给予充分的治疗，最终改善患者的预后。相信随着医学的进步，未来关于SSCNS疾病的诊治会更加完善。
