学术分享丨陆菁菁教授：PFO患者的卒中预防

2022-11-24 16:10:53

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导语

卵圆孔未闭（PFO）是一种残留的先天性心血管结构异常，研究提示，隐源性卒中患者中40%~50%患有PFO。虽然不是所有的PFO患者都会发生卒中，但是当PFO到达一定的危险程度时，其与卒中是相关的。随着经导管封堵PFO和药物治疗对比的随机对照研究结果的相继发表，各国相继更新了PFO相关指南或共识。下面，来自首都医科大学附属北京天坛医院的陆菁菁教授为我们带来“PFO患者的卒中预防”。

一

卵圆孔未闭概述

卵圆孔是房间隔中部的一个开放区，位于胚胎期原发间隔与继发间隔的交界处。卵圆孔通常由原发间隔的一个薄片所覆盖。出生前，由于血流是从右到左，使卵圆孔持续开放。出生后建立了正常的肺循环，由于心房内压力的增加，迫使原发房间隔的薄片压在卵圆孔的表面，而使卵圆孔闭合。随着胎儿出生后的第一声啼哭，卵圆孔就会出现功能性关闭。一般在生后2个月左右就会形成融合，如果超过1岁还没有达到融合的状态，就称为卵圆孔未闭（PFO）。

引起右向左分流的生理/病理情况：咳嗽；重度肺动脉瓣狭窄；重度肺动脉高压；COPD。

二

PFO与卒中

（一）发展史回顾

1877年，首次描述PFO引起CI的反常栓塞；1972年，提出反常栓塞的4项诊断标准；1972年以后，超声心动图检查应用于临床，对于反常栓塞、卵圆孔未闭的病例报道逐渐增多；1988年，PFO与缺血性卒中相关的证据出现；2009年，TTE、TEE、cTCD用于临床；2014年，提出原因不明的栓塞性卒中（ESUS）概念；2016年，隐源性卒中受到重视；2020年以后，PFO相关卒中概念应用于临床。

（二）流行病学

通过PFO的反常栓塞可能是年轻人中风的一个未被充分认识的原因。研究发现PFO在人群中的患病率为20%-30%。1-29岁PFO发生率为30%；30-79岁PFO发生率为25%；>80岁以上者为20.2%。

PFO在卒中患者中的患病率：有明确卒中原因的患者中为21%；在没有明确原因但存在卒中危险因素为40%；原因不明的患者中为54%。

PFO-相关卒中占18至60岁缺血性卒中的10%；ESUS占缺血性卒中的17%，其人群中PFO发生率为40%。

（三）PFO引起缺血性卒中的机制

右心房压力升高，卵圆孔重新开放，为反常栓塞提供了通道。反常栓塞是指来源于静脉系统或右心房的栓子通过右向左分流通道进入动脉系统引起的栓塞。

在排除心源性和动脉来源性栓子的前提下，如符合以下条件即可诊断为反常栓塞：①静脉系统血栓来源证据；②心脏存在右向左分流；③存在持续性或短暂性的右心压力增高。

（四）卒中的病因分型

1. Lacunar stroke：腔隙综合征，且CT/MRI正常或CT/MRI上直径<1.5cm皮层下卒中，大多数（尽管不是全部）腔隙性卒中是由小血管疾病引起的。

2. Stroke attributable to small vessel disease：CT或MRI上直径<1.5cm的皮质下卒中，没有伴随皮质梗死的证据。

3. Cardioembolic stroke：可归因于可能起源于心脏的栓子导致动脉闭塞的卒中。临床和脑成像结果与大动脉粥样硬化中描述的结果相似。在>1个血管区域有过TIA或卒中的证据支持心源性卒中的临床诊断。

4. Cryptogenic stroke：影像学证实的卒中，尽管进行了彻底的诊断评估（至少包括动脉成像、超声心动图、延长的节律监测和关键实验室研究，如血脂和HbAlc），但来源不明。

5. Stroke caused by large artery atherosclerosis：颅内或颅外大动脉血管分布的区域缺血性卒中，血管成像显示>50%的狭窄或闭塞。临床发现包括大脑皮层受累或脑干或小脑功能障碍。皮质病变、小脑病变、脑干病变或皮质下病变>1.5cm被认为可能由大动脉粥样硬化引起。诊断检查应排除心源性栓塞的潜在来源。

6. ESUS：经过最低标准评估（包括动脉成像、超声心动图、延长的节律监测和关键实验室研究，如血脂和HbAlc）以排除已知的卒中病因（如心源性栓塞）后，神经影像学显示为非腔隙性卒中，但无明显来源和卒中近端的动脉粥样硬化。

三

PFO的筛查及诊断

（一）TTE（经胸超声心动图）和TEE（经食管超声心动图）

TTE：可清楚显示心脏结构，对PFO检出率较低，易漏诊。

TEE：是目前诊断PFO的“金标准”和首选方法。可以测量PFO的静息直径和开放直径（Valsalva动作后测量的最大PFO直径）。

依据开放直径分为三种类型：大PFO（≥4.0mm），中PFO（2.0-3.9mm），小PFO（<2.0 mm）。

（二）cTTE（经胸超声心动图声学造影）和cTEE（经食管超声心动图声学造影）

提示RLS的存在。通常推注激活生理盐水。观察静息状态下及有效Valsalva动作后右心显影后3-5个心动周期内左心内微泡显影的数量，来判断RLS量。

0级：左心腔内没有微泡，无RLS；
Ⅰ级：左心腔内<10个微泡/帧，为少量RLS；
Ⅱ级：左心腔内10-30个微泡/帧，为中量RLS；
Ⅲ级：左心腔内可见>30个微泡/帧，或左心腔几乎充满微泡、心腔浑浊，为大量RLS。

（三）cTCD（TCD发泡试验）

cTCD是通过在静息状态及Valsalva动作后注射激活生理盐水，观察判断RLS。TCD在检测RLS不差于TEE（“金标准”）。

0级：没有微栓子信号，无RLS；
Ⅰ级：1-20个微泡信号（单侧1-10个），为少量RLS。
Ⅱ级：>20个微泡信号（单侧>10个）、非帘状，为中量RLS；
Ⅲ级：栓子信号呈帘状，为大量RLS。

经颅多普勒超声（TCD）发泡试验对PFO的诊断具有重要价值，临床简单易行。通过肘静脉团将对比剂注入右心房，如果存在心脏或肺动静脉异常右向左分流，则微泡通过分流进入左心和体循环动脉系统，通过TCD可以监测到进入脑动脉的微栓子信号。

（四）右心声学造影诊断PFO

TEE+ASCE+激发试验是诊断PFO的金标准。

四

PFO相关卒中的特点及RoPE评分

（一）PFO相关卒中的特点

1.临床特点：年龄较轻（<55岁）、缺乏易患因素（无高血压、无糖尿病、不吸烟、无既往缺血性脑卒中或TIA）。

2.诱发因素

①静脉血栓相关因素：受伤/手术后制动、乘坐长途汽车或飞机后；高凝状态、妊娠、雌激素应用。

②RLS相关因素：体力活动、排便、负重及发病前即刻Valsalva动作、睡眠呼吸短暂等。

3.静脉血栓：下肢静脉、盆腔静脉。

4.影像特点：单一皮质梗死、多发小的（<15mm）散在病变，更多见于椎基底动脉供血区。

5.PFO特点：PFO合并ASA、PFO较大、PFO有静息RLS或大量RLS、长隧道PFO、PFO合并原发间隔活动度过大（>6.5mm）。

（二）反常栓塞的风险评分（RoPEs core）

RoPE评分越高，卒中与PFO相关的可能性越大。

RoPE评分0-3分，几乎不考虑PFO为其病因；PFO在缺血性卒中病因中的作用：5分为34%，6分为62%，而9-10分则为88%（95% Cl 83%-91%）。

缺血性脑血管病合并卵圆孔未闭封堵治疗的临床试验：

五

相关指南更新

2020年AAN《实践咨询报告更新摘要：卵圆孔未闭和卒中二级预防》，对2016年ANN针对卒中和PFO患者的实践咨询更新，提出患有其他隐源性缺血性卒中的PFO患者，与单纯药物治疗相比，经皮PFO封堵术可能降低卒中复发风险。
2021年AHA《2021年卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南》：对于18-60岁的非腔隙性缺血性卒中患者，尽管经过全面的评估仍原因不明，且PFO具有高危解剖特征情况下，为预防卒中复发，经导管器械封堵PFO+长期抗血小板治疗相较单纯抗血小板治疗更为合理，推荐证据等级为2a。
2022年5月，SCAI（美国心血管造影和介入学会）发布了卵圆孔未闭的管理指南，进一步详细更新。
2022年10月，《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》。

（一）AHA《2021年卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南》

（二）中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022

对伴有PFO的病因不明的缺血性卒中患者，应进行恰当而全面的评估，以排除其他机制导致的卒中。全面评估后若认为PFO与缺血性卒中可能存在因果关系，推荐应由患者、神经科与心脏科医师共同决策PFO封堵或药物治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）。
对于18-60岁伴有PFO经全面评估仍病因不明的缺血性卒中患者，如PFO具有高危解剖特征（ASA或大量RLS），选择经导管封堵PFO以预防卒中复发是合理的（Ⅱ级推荐，B级证据）。
对于18-60岁伴有PFO经全面评估仍病因不明的缺血性卒中患者，如PFO不具有高危解剖特征，与单独抗血小板治疗相比，经导管封堵PFO对预防卒中复发的获益尚不明确，不推荐常规进行经导管封堵PFO（Ⅱ级推荐，C级证据）。
对于18-60岁伴有PFO经全面评估仍病因不明的缺血性卒中患者，经导管封堵PFO与华法林相比，预防卒中复发的获益尚不明确（Ⅱ级推荐，C级证据）。
对不适宜经导管封堵PFO的患者，根据患者个体情况选择抗血小板药物如阿司匹林或抗凝药物（包括华法林及新型口服抗凝药；Ⅱ级推荐，C级证据）。对于合并深静脉血栓或肺栓塞的患者，推荐抗凝药物治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

（三）2022年SCAI卵圆孔未闭的管理指南推荐

1. 在无PFO相关卒中史成人患者中，经皮PFO封堵vs药物治疗/不治疗

1.1 对于既往无PFO相关性卒中的偏头痛患者，不建议常规使用PFO封闭治疗偏头痛（有条件，中等）。

注：对于偏头痛患者，尤其是那些未能从常规药物治疗中获益的虚弱型偏头痛患者，若PFO封堵的不确定获益较高，风险较低，则可合理选择PFO封堵。

1.2 对于既往患有减压疾病（DCI）且无PFO相关卒中的自给式水下呼吸器（SCUBA）潜水员，SCAI指南小组建议反对常规使用PFO封堵以预防DCI （有条件，较低）。

注：若PFO封堵的不确定获益较高，危害较低，则可合理选择PFO封堵。

1.3 对于既往无PFO相关卒中且除外其他缺氧原因的斜卧呼吸-直立性低氧血症综合征（POS）患者，建议PFO封堵（有条件，较低）。

注：对于PFO封堵风险较高，获益较低的患者，可合理除外PFO封堵策略。

1.4 对于有血栓形成倾向且既往无PFO相关性卒中的患者，除抗血栓治疗外，不建议进行PFO封堵（有条件，较低）。

1.5 对于房间隔动脉瘤（ASA）患者和既往无PFO相关卒中的患者，不建议进行PFO封堵（有条件，较低）。

1.6 对于系统性栓塞且既往无PFO相关性卒中的患者（除外其他栓塞病因），建议进行PFO封堵而非单纯药物治疗（有条件，较低）。

注：对于封堵风险较高，获益较低的患者，可合理除外PFO封堵策略。

1.7 对于有短暂性脑缺血发作（TIA）病史且既往无PFO相关卒中的患者，不建议进行PFO封堵（有条件，较低）。

注：对于患者，尤其是TIA复发概率较高的患者，若不确定获益高，手术风险低，则可考虑进行PFO封堵。

1.8 对于有深静脉血栓形成（DVT）病史且既往无PFO相关卒中的患者，建议不进行PFO封堵（有条件，较低）。

2. 在既往PFO相关卒中患者中，经皮PFO封堵vs抗血小板治疗

2.1 对于年龄在18-60岁之间，既往有PFO相关性卒中的患者中，建议进行PFO封堵，而不仅进行抗血小板治疗（强烈，中等）。

注：鉴于这些亚群的临床数据有限，本建议独立于患者解剖结构（即ASA存在、分流程度）。RoPE（反常栓塞风险）评分≥7分有助于确定更可能从PFO封堵中获益的患者。

2.2 对于≥60岁既往有PFO相关卒中的患者，SCAl指南小组建议PFO封堵，而不是单独进行长期抗血小板治疗（有条件，较低）。

注：对于该年龄组患者，如果评估的PFO封堵的不确定获益较低，手术相关风险评价较高，则或合理除外PFO封堵。

2.3 对于有房颤病史，且合并缺血性卒中的患者，SCAI指南小组不建议常规进行PFO封堵（有条件，较低）。

2.4 对于接受抗血小板治疗而非抗凝治疗的血栓形成患者，以及既往有PFO相关性卒中的患者，SCAI指南小组建议进行PFO封堵，而不是单独使用抗血小板治疗（有条件，较低）。

注：对于PFO封堵不确定获益较低，手术相关风险较高的患者，或合理除外PFO封堵。

2.5 解剖高危（即ASA）患者-参考建议2.1。

2.6 使用RoPE评分对患者进行评估-参考建议2.1。

2.7 SCAI指南小组未根据卒中后的延长时间对PFO封堵提出建议（无建议，知识缺口）。

3.在既往PFO相关卒中的成人患者中，经皮PFO封堵术vs 抗凝治疗

3.1 对于18-60岁既往有PFO相关性卒中且无其他抗凝治疗指征的患者，SCAI指南小组建议PFO封堵加抗血小板治疗，而非单纯抗凝治疗（有条件，较低）。

注：由于这些亚群的临床数据有限，本建议独立于患者解剖结构（即ASA存在、分流程度）。RoPE评分≥7分有助于确定更可能在PFO封堵中获益的患者。

3.2 对于≥60岁既往有PFO相关卒中且无其他抗凝治疗指征的患者，SCAI指南小组建议PFO封堵加抗血小板治疗，而非单独长期抗凝治疗（有条件，较低）。

注：对于该年龄组患者，若PFO封堵可能的获益较低，手术相关风险较高，则可合理除外PFO封堵。

3.3 解剖（即ASA）患者，参考建议3.1。

3.4 使用RoPE评分对患者进行评估，参考建议3.1。

3.5 SCAI指南小组未根据卒中后的延长时间对PFO封堵提出建议（无建议，知识缺口）。

4. 在既往有PFO相关卒中的成人患者中，经皮PFO封堵术+终身抗凝vs单纯抗凝

4.1 对于有血栓形成倾向且既往有PFO相关卒中的患者，SCAI指南小组建议除终身抗凝治疗外，还应进行PFO封堵，而非仅进行抗凝治疗（有条件，较低）。

注：对于需要长期进行抗凝治疗的患者，若PFO封堵的不确定获益较低，可能的手术风险较高，则可合理除外PFO封堵。

4.2 对于需要进行终身抗凝，有DVT病史并伴PFO相关卒中的患者，SCAI指南小组建议PFO封堵加终身抗凝，而非仅终身抗凝（有条件，较低）。

注：对于需要终身抗凝的患者，若PFO封堵的获益较低，且手术风险较高，则可合理除外PFO封堵。

4.3 对于有肺栓塞（PE）病史，需要终身抗凝且伴PFO相关卒中的患者，SCAI指南小组建议PFO封堵加终身抗凝，而非仅终身抗凝（有条件，较低）。

注：对于需要终身抗凝的患者，若PFO封堵的获益较低，且手术风险较高，则可合理除外PFO封堵。

5.经皮PFO封堵术后管理

在PFO封堵术后，对于双联抗血小板治疗时长＞1个月的患者，SCAI指南小组并未提出相关建议（没有建议，知识缺口）。

本指南综合和解释了在各种临床场景中支持PFO封堵的证据。对于大多数情况，关于PFO封堵效果的证据具有一定程度的不确定性。对任何临床情况下的任何患者进行PFO封堵决定时，均应高度个性化。

总结

对于PFO的诊疗强调多学科评价，包括神经科、介入内科、超声科等组成多学科团队对患者进行全方位评估。陆菁菁教授提到，PFO的临床诊疗要在指南的指导下根据患者个体差异性进行评价，首先判断患者是否属于PFO相关卒中，再进一步制定治疗策略。在长期治疗方面，目前还没有明确的指南推荐，需要临床医生根据患者情况个体化治疗。