学术分享丨李子孝教授：2022年美国神经病学学会《症状性颅内大动脉粥样硬化的卒中预防实践指南》解读
首都医科大学附属北京天坛医院李子孝教授在授课中强调，如何将ICAS转化成科学问题和更好的研究设计，未来仍需长期努力，以及我们持久的专注这一方向。他通过本次授课希望与各位同道一同探讨，促进医学进步，造福更多患者。
一、ICAS-全球疾病负担
症状性颅内动脉狭窄(sICAS)是世界范围内最常见的卒中原因之一，在不同的种族和民族中，占据全部卒中原因的约10%-50%。关于国内的数据，2014年《Stroke》杂志的《中国有症状的颅内大动脉狭窄和闭塞的患病率和结局：中国颅内动脉粥样硬化 (CICAS) 研究》这篇文章，报道了我国颅内动脉粥样硬化（ICAS）的患病率、特征和结局。研究发现ICAS是我国脑血管病患者最常见的血管病变。与之前的临床试验相比，我们研究中的复发性卒中发生率较低，但在严重狭窄患者的亚组中仍然高得令人无法接受。
▲根据狭窄程度和独立危险因素的数量，卒中复发率的趋势。每个块上方的数字表示中风复发率。
当然，国外的数据也不容乐观。2017年《JAMA Cardiol》杂志的《美国社区人群颅内动脉粥样硬化患病率和风险的种族差异》这篇文章报道了ICAD（颅内动脉粥样硬化疾病）患病的种族差异。黑人男性的多发斑块频率最高（22.4% 的黑人男性有＞3 个斑块，黑人女性为 12.1%，白人男性为 10.7%，白人女性为 8.7%）。
▲颅内动脉粥样硬化斑块数量的种族差异
二、CASSISS研究概述
（一）研究背景
1. 介入支架置入术等血管内治疗一直被视为颅内动脉粥样硬化狭窄有潜力的治疗手段。
2. 美国的SAMMPRIS和VISSIT研究是全球仅有的两项对比支架与单纯药物治疗的多中心随机对照研究，均主要在西方人群中完成。其结果显示，支架治疗具有较高并发症，比单纯药物治疗更差。
3. 但对这两个研究，学术界历来有很多质疑。
4. 近年来，国内外多个前瞻性登记研究，直实世界研究均显示颅内动脉支架还是安全的，并发症风险仅为2.0%-43%，与SAMMPRIS研究的14.7%形成鲜明的反差。
5. 8月10日，由首都医科大学宣武医院神经外科焦力群教授团队领衔，联合中国8家医院共同开展的多中心，随机对照临床试验-CASSISS研究结果发表于国际顶级医学期刊《JAMA》。
6. CASSISS研究是中国血管成形及支架置入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄的一项多中心、随机对照临床试验。
7. 鉴于SAMMPRIS研究以美国白种人为主体，以及其自身试验设计的缺陷，时代迫切需要中国的数据，借助中国医生努力和贡献，来验证血管内治疗在国人数据的安全性和有效性。因此，在“十二五”国家科技支撑计划支持下，CASSISS研究应时代而生。
8. 针对SAMMPRIS研究的设计缺陷，CASSISS研究做出了重要改进。
（1）SAMMPRIS研究
a. 病人筛选:
· 末次缺血事件间隔短:中位数1周
· 脑组织影像:无严格筛选
· 纳入了过多只有穿支梗死患者约占1/3
b. 术者经验
· 参与中心:非高容量中心
· 每位术者:总ICAD治疗例数＞3即可
c. 随访时间,平均2年
（2）CASSIS研究
a. 病人筛选:
· 延长末次缺血事件间隔:≥3周
· DWI/ADC排除急性期梗死
· 排除基线只有穿支梗死
b. 术者经验
· 参与中心:高容量中心
· 每位术者:近3年每年ICAD治疗例数30+
c. 随访时间，3年+
（二）CASSIS研究
2022年首都医科大学宣武医院焦力群教授团队在《美国医学会杂志》上发表的《支架加药物治疗与单独药物治疗对有症状颅内狭窄患者中风和死亡风险的影响：CASSISS 随机临床试验》这篇文章，重新评估了血管内治疗对颅内动脉狭窄的安全性和有效性，为国际上颅内动脉狭窄治疗提供国人证据。CASSISS研究是目前全球第三个、中国和亚洲第一个多中心随机对照临床试验。纳排标准：纳入，TIA或非致残性缺血性卒中(改良Rankin评分，0-2)患者，责任动脉重度狭窄(70%-99%）；排除，3周内有TIA或缺血性卒中的患者，以及仅有穿支梗死的患者。研究结局：主要结局是30天内卒中或死亡及30天至1年的责任血管区域卒中；次要结局是包括2年或3年的责任血管区域卒中或死亡等。
（三）研究方法
在380例患者中，最终确认358例患者(平均年龄56.3岁；263名男性[73.5%])符合纳入组条件并随机分组为两组(1:1比例)，支架组176例，药物组181例。随访期为3年。药物组每天100毫克阿司匹林加氯吡格雷75毫克，持续90天(之后每天单独服用阿司匹林或氯吡格雷)并控制卒中危险因素。支架组每天100毫克阿司匹林加氯吡格雷75毫克，持续90天(之后每天单独服用阿司匹林或氯吡格雷)并控制卒中危险因素及进行 Wingspan支架(Stryker神经血管)支架手术。
▲研究方法
（四）研究结果
支架联合药物治疗与单纯药物治疗相比，无统计学差异。在5个次要结局中，均未显示出统计学差异。两组的3年死亡率分别为4.4%[7/160]和1.3%[2/159]。
▲研究主要结果
（五）研究结论
对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄导致的TIA或缺血性卒中患者，在药物治疗的基础上联合支架治疗与单纯的药物治疗相比，30天内卒中或死亡的风险以及30天至1年内责任血管区域卒中的风险无显著差异。
三、指南推荐意见
2022年《神经医学杂志》发布了《症状性颅内大动脉粥样硬化的卒中预防实践指南》，针对sICAS的评估、二级预防和治疗等方面共给出了15条推荐意见。
▲sICAS影响学图片
在本实践指南中，对证据的总体评价是根据GRADE证据质量分级标准进行的。
推荐意见1（ICAS诊断）：为协助判断预后并提供针对性治疗方案，临床医生对于sICAS应采用专门的评估、诊断模式，从而将ICAS与其他颅内血管病变进行区分。(证据质量等级B)
▲颅内血管病变影像学图片
2014年《JAMA Neurol》杂志的一篇研究发现ICAS与颅外、主动脉弓等其他部位动脉粥样硬化有着不同的病理生理意义与卒中风险。颅内动脉狭窄可能由动脉粥样硬化、动脉炎、动脉夹层等多种病因导致，而病因不同，其二级预防策略亦不同。因此，针对症状性ICAS，应在疾病发生后进行快速评估，以制定针对性二级预防策略从而降低其较高的早期卒中复发风险。
▲研究数据
推荐意见2（ICAS抗栓治疗）：临床医生应推荐sICAS患者使用阿司匹林325mg/d，而非华法林，以预防卒中和死亡的长期风险。(证据质量等级B)
2005年《新英格兰医学杂志》的WASID研究(比较华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄)显示，在sICAS患者中，阿司匹林650mg每日2次，在预防卒中、脑出血和血管死亡的联合终点方面与华法林同样有效，而且更安全。
▲WASID研究
推荐意见3（ICAS抗栓治疗）：对于出血转化风险较低的sICAS患者，临床医生应建议阿司匹林联合75mg/天的氯吡格雷，持续90天，以进一步降低重度ICAS(70%-99%)的卒中风险。(证据质量等级B)
▲药理学机制
2010年《Lancet Neurol》杂志的Clair研究发现，对于症状出现7天内的sICAS患者，随机接受氯吡格雷(300mg+75mg/d)+阿司匹林(75-160mg/d)VS单独服用阿司匹林(75-160mg/d)治疗7天，狭窄动脉区域的微栓子数量显著减少。
▲Clair研究
此外，2015年《Neurology》杂志中的CHANCE研究的亚组发现，对于症状出现24h的sICAS患者，随机接受氯吡格雷(300mg+75mg/d90d)+阿司匹林(75mg/d21d)治疗VS单独服用阿司匹林(75mg/d90d)，虽然尚未达到统计学显著性，但双抗治疗组的主要终点事件率显示出了降低趋势。
▲CHANCE研究的亚组数据
《新英格兰医学杂志》有两篇文章，对比短期双抗治疗的 SAMMPRIS研究与WASID研究中的阿司匹林单药治疗发现，二者的主要终点事件率:1个月(5.8%vs10.5%)，6个月(8.9%vs17.9%)，提示对于sICAS，双抗治疗相较于单抗可能产生进一步获益。
▲两种研究数据
推荐意见4（ICAS抗栓治疗）：临床医生或可建议在应用阿司匹林的基础上加入西洛他唑200mg/d，持续90天，作为亚洲患者中氯吡格雷的替代品，用于进一步降低sICAS患者的卒中风险和出血性并发症的风险。(证据质量等级C)
▲药理学作用机制
2011年的《Stroke》杂志的TOSS与TOSS-2研究发现，西洛他唑联合阿司匹林在预防ICAS相关卒中方面并不优于单独使用阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林。
▲TOSS与TOSS-2研究
然而，2015年《Cerebrovasc Dis Extra.》杂志的CATHARSIS研究进一步发现，与单独使用阿司匹林相比，西洛他唑加阿司匹林能够降低该研究主要终点(联合血管事件)以及卒中复发的事件率。
▲CATHARSIS研究
《J Am Heart Assoc》杂志的一项对CSPS(西洛他唑的血小板联合治疗卒中研究)中ICAS患者的分析显示，服用西洛他唑加阿司匹林或氯吡格雷的卒中发生率比单独服用阿司匹林或氯吡格雷更低。
▲CSPS研究
推荐意见 5（ICAS血脂、血压管理）：临床医生应推荐sICAS患者使用高强度的他汀类药物治疗，使LDL＜70 mg/dL(1.8mmol/L),以降低卒中和血管事件复发的风险。(证据质量等级B)
推荐意见6（ICAS血脂、血压管理）：临床医生应推荐临床稳定的sICAS患者，将长期血压目标设定为＜140/90 mmHg，以降低卒中复发和血管事件的风险。(证据质量等级B)
2007年《Neurology》的WASID研究的事后分析显示，在SICAS中，总胆固醇较低(＜200mg/dl)与SBP较低(＜140mmHg)的患者，其血管事件风险较低。
▲WASID研究
SAMPPRIS研究的事后分析也得出类似的结论，在sICAS中， LDL-C与SBP达到目标值(LDL-C＜70mg/dL，1.8mmol/L；SBP＜140mmHg)与血管事件发生率较低相关。
▲SAMPPRIS研究
然而，2018年《Journal of Hypertension》的一项针对sICAS患者的随机对照研究发现，与标准降压组(＜140mmHg)相比，强化降压组(＜120mmHg)(平均收缩压为124.6mmHg)，在随访期间发生新的缺血性病卒中风险更高，且梗死体积增加更为明显。这提示强化降压治疗可能并不适用于sICAS患者。
▲研究数据
此外，2020年《Stroke》杂志有证据支持，对于存在脑血流动力学障碍(狭窄远端灌注减低)的sICAS患者，较低的SBP可能导致随后的卒中风险显著升高。（PR:指sICAS两侧的血压差值。）
▲研究数据
推荐意见7（ICAS管理，体育锻炼）:对于能够安全地进行运动的sICAS患者，临床医生应建议其进行适度的体育活动(中等强度)，以减少卒中复发和血管事件的风险。(证据质量等级B)
▲体育锻炼方式
2017年《Neurology》杂志的一项对SAMPPRIS研究的事后分析显示，在sICAS患者中每周至少进行3-5次适度体育活动将显著降低卒中和血管事件的复发风险。
▲SAMPPRIS研究
推荐意见8（ICAS管理，其他可干预的血管危险因素）：临床医生必须建议sICAS患者积极改善其他可干预的血管危险因素，以降低卒中复发和血管事件的风险。(证据质量等级A)
推荐意见 9（ICAS的缺血预适应治疗）：有关专家未能就slCAS患者是否应该使用双臂缺血预处理的推荐达成共识。
2012年《Neurology》杂志报道了ICAS的缺血预适应治疗，研究提到在sICAS患者中进行双臂缺血预处理，似乎可降低卒中复发和死亡的风险。然而，有关证据仅来自中国的2家中心，研究样本量小，且并未设置盲法。这些方法学问题限制了有关结论的推广。此外，缺血预处理设备在美国尚未获得批准使用。
▲国家神经系统疾病临床医学研究中心
推荐意见10（ICAS血管内治疗）：临床医生不应推荐经皮血管内支架成形术作为重度(70%-99%) sICAS患者卒中预防的初始治疗方法。(证据质量等级B)
推荐意见11（ICAS血管内治疗）：临宋医生不应推荐经皮血管内支架成形术用干中度(50%-69%) sICAS患者的卒中预防。(证据质量等级B)
推荐意见12（ICAS血管内治疗）：临床医生不应在临床试验之外常规推荐slCAS患者单独使用血管成形术。(证据质量等级B)
推荐意见13（ICAS血管内治疗）：如考虑支架置入术，临床医生应该向患者充分介绍相关风险及替代治疗。(证据质量等级B)
《新英格兰医学杂志》和《美国医学会杂志》的两项随机对照研究-SAMMPRIS与VISSIT均显示，强化药物治疗基础上的血管内支架成形术，其围手术期脑血管事件和死亡发生率较高，并未进一步降低卒中复发风险。
▲SAMMPRIS与VISSIT研究数据
SAMMPRIS和VISSIT研究的汇总分析进一步显示，强化药物治疗基础上的血管内支架成形术，不能降低短期(＜30d)和长期(＞30d)的卒中复发与死亡风险。
▲SAMMPRIS与VISSIT研究数据
在美国食品和药物管理局(FDA)授权的Winspan支架上市后的监测报告中，不符合FDA规定适应证的患者，其在72小时内的卒中或死亡率高达23.9%；尤其是对于尚未证实药物治疗失败或在卒中后马上接受支架治疗的患者。
▲FDA监测报告
FDA对患者的建议是，仅对于22岁至80岁之间，且符合以下所有标准的患者可考虑使用Winspan支架：
在强化内科治疗下，仍发生2次或2次以上卒中的患者；
最近一次卒中发生在使用Winspan支架治疗前7天以上；
狭窄率为70-99%的症状性ICAS；
已从既往的卒中当中恢复，并且在支架治疗前，其改良Rankin量表得分为3分或更低。
对于单纯球扩 VS 支架成形术，2020年美国《J Neurosurg》杂志一项荟萃分析纳入了25项单独使用血管成形术(单纯球囊扩张而不进行支架置入)的研究，比较了单纯血管成形术患者与 SAMMPRIS和VSSIT研究的事件率，发现单独的血管成形术相较于颅内动脉支架置入术并没有更大的优势。
▲研究数据
推荐意见14（ICAS的外科手术治疗）：临床医生对于sICAS患者，不应建议进行直接旁路成形手术来预防未来的卒中风险。(证据质量等级B)
推荐意见15（ICAS的外科手术治疗）：临床医生对于sICAS患者，不得在临床试验之外常规推荐进行间接旁路成形手术以预防未来的卒中风险。(证据质量等级A)
2011年《JAMA》杂志的一篇关于直接旁路成形术(颅外-颅内搭桥手术)的研究公布数据，COSS(颈动脉闭塞手术研究)研究了有症状的颈内动脉闭塞患者，发现直接旁路成形术(颈外动脉-颈内动脉)增加了卒中和死亡的风险，主要是由于早期围手术期并发症较高所导致。
▲主要研究终点和意向分析结果
2009年《J Neurosurg》杂志一项小样本量的初步研究显示，应用颞浅动脉 -硬脑膜-脑融合术(EDAS)治症状性 ICAS，并不能显著降低患者的卒中复发风险。
▲研究数据
04、总结
李子孝教授介绍了《症状性颅内大动脉粥样硬化的卒中预防实践指南》的15条推荐，以及国内业内菁英做的相关研究。这些优质内容也给我们未来研究方向和临床诊疗奠定了基石，对于进一步深入攻克ICAS这一难题提供了借鉴思路。
