JACC丨靶向药-PADN-介入封堵“三重奏”：复旦大学附属中山医院葛均波教授团队探索ASD合并重度PAH患者序贯治疗新路径

2025-12-09 19:10:00

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靶向药物联合经导管介入封堵术是治疗房间隔缺损（ASD）合并重度肺动脉高压（PAH）的有效方法。然而，即使经过充分的靶向药物治疗，部分患者仍难以满足现行指南中关于经皮ASD封堵术的血流动力学标准。近期，在JACC发表的一篇病例报道中，复旦大学附属中山医院葛均波教授、周达新教授和潘文志教授团队创新性地采用PAH靶向药物联合经皮肺动脉去神经术（PADN）显著改善患者血流动力学情况后，成功为两例ASD合并重度PAH患者实施经皮ASD封堵术。病例表明，PADN可有效优化血流动力学指标，帮助患者达到封堵条件，为先心病合并肺动脉高压的“灰色地带”患者提供了新的治疗路径。

文献来源：Chen D,Lin D,Zhang L,Zhang X,Zhou D,Ge J,Guan L,Pan W.Targeted Drugs,PADN,and Transcatheter Closure for Atrial Septal Defect-Associated Pulmonary Hypertension.JACC Case Rep.2025 Nov 28:106116.

CASE 1

现病史

患者33岁女性，因近1年来反复胸闷气促入院就诊，2023年11月30日超声心动图示28mm继发孔型房间隔缺损，可见左向右为主的双向分流；右心房、右心室扩大；中度三尖瓣反流；重度肺动脉高压，肺动脉收缩压（PASP）98mmHg，少量心包积液。体格检查示心率70次/分，律齐，胸骨左缘第二、三肋间可闻及3级收缩期杂音，P2加重。

既往史

既往高血压、糖尿病病史，无肺部疾病、自身免疫性疾病病史，无遗传病家族史，否认吸烟、饮酒、减肥药使用史。

检查结果

心电图：窦性心律；QRS电轴右偏，顺钟向转位；T波倒置（Ⅲ、aVF、V2-V5导联双相、浅倒置）。

超声心动图：重症先心病，继发孔型ASD，双向分流伴明显左向右分流，继发右房扩大伴中度三尖瓣反流，重度PAH。

治疗经过

2023年11月30日：患者右心导管检查示PAP 85/24(48)mmHg，肺循环/体循环血流量比(Qp/Qs)为1.8，肺血管阻力(PVR) 5.4 Wood单位（WU）。经导管介入封堵术后PAP 83/20(45)mmHg，未见显著下降，故取出封堵器。给予马昔腾坦和西地那非联合治疗6个月后查超声心动图示PASP 80mmHg，因此调整靶向药物治疗方案为“司来帕格+马昔腾坦+利奥西呱”三联治疗。

2025年1月15日：患者接受PADN治疗（表1，图1），术后持续口服三联靶向药物治疗。

表1：PADN前后血流动力学指标对比

图1：(A)肺动脉造影，(B)肺动脉去神经射频消融

2025年3月17日：两个月后患者接受经皮ASD封堵术，右心导管检查示PAP 62/23(40)mmHg，Qp/Qs为2.5，PVR 3.41 WU。术中选择32mmASD封堵器成功实施封堵，术后PAP 51/20(32)mmHg，超声心动图提示封堵器位置、大小及形状合适，未影响周边心脏结构（图2）。

图2：经皮ASD封堵术前后超声心动图

(A)术前超声心动图显示ASD，(B)封堵完成后超声心动图，(C)术中封堵，(D)释放封堵器后。

术后随访

患者术后3个月超声心动图显示PASP已降至43mmHg，右心房与右心室均已恢复至正常大小。继续使用三联靶向药物（司来帕格+马昔腾坦+利奥西呱）降低PAH。术后6个月随访时超声心动图显示PASP进一步降低至41mmHg，三联靶向药物治疗改为双联治疗（马昔腾坦+利奥西呱），患者活动耐力进一步改善。

CASE 2

病例信息

患者29岁女性，因反复胸闷气促1年余入院就诊，于2024年6月14日行超声心动图检查提示先天性心脏病，15mm继发孔型ASD，伴以左向右为主的双向分流；继发右心房、右心室增大；中度三尖瓣反流；重度PAH，PASP 66mmHg。体格检查显示心率86次/分，律齐，胸骨左缘第二、三肋间可闻及3级收缩期杂音，P2加重。

治疗经过

2024年7月16日：患者入院进行右心导管检查示PAP 78/30(46)mmHg，Qp/Qs为1.6，PVR 7.59 WU。并接受靶向药物“曲前列尼尔+马昔腾坦+利奥西呱”联合治疗1个月。后续超声心动图显示PASP为65mmHg。

2024年8月9日：为患者行PADN治疗（表2），术后继续PAH三联靶向药物治疗。

表2：PADN前后血流动力学指标对比

2025年2月4日：患者入院接受经皮ASD封堵术，右心导管检查示PAP 45/13(25)mmHg，Qp/Qs为2.5，PVR 3.5 WU。术中选用26mmASD封堵器成功完成封堵。术后PAP 40/10(22)mmHg，超声心动图示封堵器位置、大小、形状合适，未影响周边心脏结构（图3）。

图3：经皮ASD封堵术前后超声心动图

(A)术前超声心动图显示ASD，(B)封堵完成后超声心动图。

术后随访

患者术后3个月随访，超声心动图显示PASP约为45mmHg，右心大小显著改善。术后6个月患者PASP进一步降至32mmHg，三联靶向药物治疗改为双联治疗（马昔腾坦+利奥西呱）。

病例讨论

以上两例病例均为ASD合并重度PAH患者，均采用PAH靶向药物联合PADN和经皮ASD封堵术的序贯疗法。患者在接受了三联靶向药物治疗后进行PADN治疗，以达到符合经皮ASD封堵术的血流动力学标准。

第一例患者在三联靶向药物治疗1年后，其PVR从5.4 WU降至3.75 WU，但平均肺动脉压仍升高至46mmHg，因此对其进行PADN治疗以改善血流动力学指标，将平均肺动脉压降至40mmHg，PVR降至3.25 WU。术后两个月进行了经皮ASD封堵术。第二例患者在1个月的三联靶向药物治疗方案后，PVR从7.59 WU降至6.13 WU，但平均肺动脉压持续维持在40mmHg较高水平，进行PADN治疗将其平均肺动脉压降至35mmHg，6个月后右心导管检查显示血流动力学指标稳定，最终顺利完成经皮ASD封堵术。

从这两例病例可以看出，PADN可有效改善血流动力学指标（肺动脉压及PVR），最终使患者能够满足接受经皮ASD封堵术的条件。这也是首次针对诊断“灰色地带”中ASD合并重度PAH患者实施“序贯治疗”策略的实例。

当前ASD合并重度PAH患者的治疗策略仍存在一定争议。虽然PAH靶向药物（包括5型磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类药物）可以提高PAH患者生存率，PAH靶向药物联合经皮ASD封堵术对ASD合并重度PAH患者有效，但大量与ASD相关的PAH患者仍处于诊断灰色地带，即使通过充分的靶向药物治疗，仍不能满足当前指南中的血流动力学标准。在此情景下，PADN可以作为补充的治疗方法与选择。

PADN作为一项治疗PAH的新技术，是通过导管传输高频射频电流，热消融病变部位，致使细胞内外水分蒸发、干燥、固缩脱落以致无菌性坏死，从而局部损伤交感神经，影响神经递质释放与肺动脉肾上腺素能受体激活，从而降低肺动脉压力，以达到治疗目的。在PADN-1首个人体临床研究中，PADN组术后3个月随访结果显示，患者平均肺动脉压降低，运动能力提升。随后的研究表明，PADN治疗后1年，患者血流动力学、运动能力与心脏功能均得到改善。在一项多中心随机对照研究中，在6个月随访期间，PADN有效改善了PAH患者的运动能力、血流动力学与临床结局。这些研究均未招募先心病相关PAH患者，可能是因为单纯进行PADN（无介入封堵）无法完全治疗先心病相关PAH。因此，PADN对此类患者是否具有治疗效果尚不清楚，迄今为止尚未发表相关研究或临床病例报告。

本研究中的两例病例首次证实了PADN技术对此类患者具有良好的短期及中期疗效，但也存在一定局限性。首先，本研究的病例数相对较少，随访时间较短，未来需扩大样本量并开展长期随访以进一步验证。其次，本研究未设对照组，有待进一步的对照试验验证。

文章原文链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jaccas.2025.106116

本文为医谱学术原创，转载请标注来源。

专家简介

中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任、中国心血管健康联盟主席、国家放射与治疗临床医学研究中心主任中国、心血管创新俱乐部创新学院校长

主任医师，教授，博士研究生导师；

复旦大学附属中山医院心内科副主任，导管室副主任，结构性心脏病、肺动脉高压专科主任。2021年上海市工匠，2021年上海市医务工匠，上海市瓣膜联盟主席，复旦大学附属中山医院心内科结构性心脏病专科主任，中华医学会心血管病专委会委员，中华医学会心血管病专委会转化与创新学组副组长，中国医师协会心血管病分会委员，中国医师协会心血管病分会结构性心脏病专委会副主任委员，中华医学会心电生理分会左心耳封堵工作委员会副主任委员，美国心脏病学会会员（FACC），上海市医学会心血管病专委会委员，上海市药学会常务理事，上海市药学会临床药物治疗专业委员会主任委员，上海市心血管病学会结构性心脏病学组副组长，东方心脏病学大会结构论坛坛主，中国医师学会肺动脉高压规范化治疗基地主任，卫计委先天性心脏病介入治疗培训基地主任，长三角心源性卒中防治专委会主任委员，《中华心脏与心律学杂志》（电子杂志）副总编辑，《中国临床药学杂志》常务编委，《中国介入心脏病学杂志》编委，《中华心血管病杂志》网络版编委，《上海医药杂志》编委。以第一完成人获得上海市科委课题3项，其中重点课题一项。《产学研》课题三项，目前获得专利32项，其中发明专利12项，实用新型事项20专利转化10项。在国内、外期刊专业刊物上以第一作者名义发表论文近400余篇论文，被SCI收录近60余篇。并多次获得各种专业机构与学会的奖励，1998年获得中华医学会中华内科杂志、中华医学会编委会、美国JAMA杂志中文版编委会联合征文二等奖，2013东方心脏病大会征文二等奖。主编图书《结构性心脏病介入诊疗病例解析》获得华东地区科技图书二等奖。 2013年东方心脏病学大会征文二等奖，2014年东方心脏病学大会征文三等奖。2014年以第一完成人获得上海市科技进步三等奖。2021荣获教育部科技进步一等奖。 2021年获得上海市工匠，上海市医务工匠称号。2023年获得上海市科技进步一等奖（R01）。

潘文志，医学博士，主任医师，博士生导师，复旦大学附属中山医院结构性心脏病中心主任、心脏瓣膜中心（内外科复合一级科室）主任，上海医学会构性心脏病学组副组长，中国结构周秘书长。擅长各种心脏瓣膜及先天性心脏病介入手术。国内最早掌握各种瓣膜介入新技术的数个专家之一，已完成先心介入手术6000多台，经导管主动脉瓣置换（TAVR）手术1800余台，经导管二尖瓣缘对缘修复（TEER）手术300余台，帮助60多家医院开展瓣膜介入手术。首创应用于TAVR手术的NCPI、三明治法及第二瓣膜拖拽法，应用于TPVR手术的PASS技术及解剖新分型，应用于TEER手术的二尖瓣反流介入分型,等等新术式及新理念。在医疗器械转化研发方面取得卓越成果，为中国心血管医师创新俱乐部（CCI）研发部长，上海理工大学东方泛血管创新学院（OPTIC）研究生导师。获得中国专利授权26项、国际PCT专利2项，转化23项。作为第一发明人研发了世界首个经心尖二尖瓣夹合器ValveClamp（已上市，在多国应用）、世界首个可穿刺封堵器ReAces（已提交上市注册）、国内首个不阻断血流主动脉瓣扩张球囊RunFlow（已上市）及世界首个经导管瓣膜延长装置MitraPlus。发表SCI论文90余篇，中文论文180余篇，成果被引用2000余次。执笔瓣膜介入的中国专家共识10部。主持国家重点研发计划课题、国自然面上课题等5项课题。获教育部科技进步一等奖（2020年）、上海科技进步一等奖（2023年）、上海市青年卫生人才最高奖银蛇奖（2021年）。

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