J Transl Med 杨兵教授团队揭示去肾神经术(RDN)减轻心肌缺血损伤后炎症反应的新机制

2025年11月19日，同济大学附属东方医院杨兵教授团队在Journal of Translational Medicine上发表题为“Renal denervation attenuates cardiac inflammatory responses via the afferent renal-splenic nerve axis after myocardial ischemic injury”的研究论文。该研究系统揭示了RDN通过“肾传入神经—脾神经轴”减轻心肌缺血后心脏炎症反应的神经环路及分子机制，并进一步探讨了以外周神经轴为靶点干预心肌缺血后不良心室重构的新策略，为该类疾病的防治提供了新思路。 

该研究首先在心梗(MI)小鼠中评估了RDN对MI后心功能及炎症反应的影响。结果表明，RDN可显著改善MI后小鼠心功能、减小梗死心肌面积、降低心脏纤维化比例、并增加梗死区心室壁厚度。通过分析不同时间节点心梗小鼠心脏的单细胞转录组(scRNA-seq)和空间转录组数据，并结合流式细胞术发现，RDN主要影响小鼠心脏髓系细胞浸润，对淋系细胞无明显影响。 

鉴于心梗后梗死区聚集的髓系细胞主要来源于骨髓的造血干细胞以及脾等髓外器官，研究进一步分析了心梗小鼠外周血、骨髓及脾脏中髓系细胞及其亚群的变化。结果发现，RDN显著降低MI后7天血液中的髓系细胞数量，与心脏中髓系细胞的变化一致。但却增加了骨髓和脾脏中的髓系细胞数量。对髓系细胞亚群的深入分析显示，巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞的变化模式与总髓系细胞相似，提示RDN并非单独影响某一亚型，而是整体调控髓系细胞群体。研究进一步通过特异性化学消融手段，分段消融不同节段神经，发现调控肾神经活性主要通过“肾传入神经—脾神经轴”改善MI后心脏炎症，其机制涉及对脾脏髓系细胞迁移的调控。 

为深入解析肾传入神经—脾神经轴调控脾髓系细胞迁移的分子机制，团队采用特异性神经激活结合分段神经消融的方法，证实对肾神经的调控可通过该神经轴将信号传递至脾脏，改变脾脏内去甲肾上腺素(NE)的浓度。进一步分选脾脏CD11b+细胞进行Bulk RNA-seq测序发现，RDN显著下调了与细胞黏附分子(CAMs)相关基因的表达。将其与β2肾上腺素能受体(β2AR)激活的骨髓来源巨噬细胞(BMDM)转录组数据对比，发现RDN下调CAMs的机制由NE-β2AR通路介导，进一步交叉分析发现，ITGA9是其中的关键分子。体外细胞实验证实，NE刺激能以浓度和时间依赖的方式提高THP-1细胞中ITGA9的表达，并增强其迁移能力。分析小鼠MI后心脏内皮细胞数据发现MI后心脏内皮细胞高表达ITGA9的配体VCAM-1，免疫荧光的结果证实了这一点。