MitraClip™在DMR患者中的临床证据及应用

2023-04-14 10:30:28

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导语

二尖瓣反流（MR）是常见的瓣膜疾病之一，根据发生机制分为原发性性二尖瓣反流（DMR）和继发性二尖瓣反流（FMR）。原发性性二尖瓣反流（DMR）是瓣叶、瓣环、腱索和乳头肌原发性的结构和功能的改变所致。它是一种进展性疾病，病变越严重，预后越差。针对外科手术禁忌及高危DMR患者，经导管缘对缘修复技术是目前主流技术。从2003年全球首例应用到国内2020 年TEER起步，临床应用都取得了较好的疗效，且很多的研究试验证实了该术式治疗DMR患者的有效性与安全性，欧美、亚太地区共识已将TEER术式推荐为外科手术高危二尖瓣关闭不全反流患者的重要替代治疗方式。近期的学术会上中山大学孙逸仙纪念医院陈样新教授对MitraClip™在DMR患者中的临床证据研究及应用进行了详细的介绍。

一、二尖瓣反流（MR）介绍

1.二尖瓣疾病发病率高，预后差

二尖瓣疾病是最常见的老年心脏瓣膜病。随着人口老龄化，发病率急剧上升。国际流行病学调查提示≥75岁人群发病率高达9.5%，我国初步调查提示≥60岁人群患病率高达13.4%。以二尖瓣反流为例，二尖瓣病变越严重，预后越差，年均死亡率7.2%，严重病变5年再住院率90%，死亡率50%。

2.二尖瓣反流分型

根据MR病因，MR可分为缺血性MR和非缺血性MR；根据MR发生机制分为原发性或器质性MR（瓣膜本身病变）和继发性或功能性MR（二尖瓣结构正常，MR原因为心室重构）。

原发性：

二尖瓣的解剖结构异常

瓣叶

瓣下结构

腱索和乳头肌

继发性：

左心室、瓣环扩张

瓣叶束缚

二尖瓣环扩张

二尖瓣对合不完全

CARPENTIER分型

20世纪80 年代Carpentier将上述分型综合，并根据二尖瓣的运动状态将MR进行分类，称为"病理生理三合体”，即Carpentier's分型，避免了前述分型间的交叉。根据Carpentier's分型，将MR分为以下4型：

I型系箱膜运动正常，即瓣膜本身无病变或病变较轻，主要由于继发性瓣环扩张所致，如扩张型心肌病继发的功能性二尖瓣反流。
Ⅱ型系瓣膜过度运动，多见于腱索元长、断裂等原因所致瓣膜脱垂患者。
Ⅲ型系瓣膜运动受限，常见于风湿性心脏瓣膜损害、退行性变所致瓣叶钙化，表现为全心动周期二尖瓣活动受限（Ⅲa型）以及缺血性心脏病（Ⅲb 型），表现为收缩期瓣叶活动受限。

3.临床常见的DMR影像

4.二尖瓣反流（MR）：未被满足的临床需求

二尖瓣反流是一种进展性疾病，如不治疗，则会引发一连串导致心力衰竭和死亡的事件。

4.1临床显著性二尖瓣反流患者的生存率和心衰住院率均较差

在对218例配对的合并症患者（年龄为75至85岁）进行的一项研究中，包括1个中重度二尖瓣反流队列（68%DMR，32%FMR）和1个无二尖瓣反流的队列。临床重度是指中重度二尖瓣反流（MR≥3+）。

研究结果表明：中重度二尖瓣反流队列中位生存期为2.67年，比未患有二尖瓣反流的患者的生存期（4.96年）短近2倍；12个月时的心衰住院率为2倍(P=0.030)。

4.2二尖瓣反流患者数量多于任何其他瓣膜疾病患者

一项基于美国人口数据的调查显示，严重二尖瓣反流的患者约400万例，中重度主动脉瓣狭窄约有94万例患者，患病率比主动脉狭窄的患病率高4倍。但是主动脉瓣狭窄有14%患者接受治疗，二尖瓣反流患者仅有1.5%接受过治疗。

4.3大部分原发性二尖瓣反流患者未经治疗，不适合接受手术干预

大部分原发性二尖瓣反流患者未经治疗，不适合接受手术干预。无法进行外科手术的因素包括：左心室射血分数受损、手术风险高、多种合并症、高龄等。在手术待选人中，即便有手术指征，也有高达50%的患者未转诊接受手术。此外，对于最大耐受GDMT难治性SMR患者和未进行同步血管重建的患者，没有干预治疗方法可用。

5.二尖瓣经导管缘对缘修复技术：TEER

2003年，全球首例应用MitraClip™系统的微创二尖瓣经导管缘对缘修复术（TEER）完成。国内2020 年TEER起步，取得了比较好的临床疗效。截至2021 年全球应用该术式治疗患者超过15 万例，TEER术式已被欧美指南推荐为外科手术高危二尖瓣关闭不全反流患者的重要替代治疗方式。

二、MitraClip™在DMR患者中临床证据

1.治疗退行性二尖瓣关闭不全（DMR）的即刻手术成功率可达92%

一个多中心回顾性研究，分析了亚太注册中心（MARS）数据，使用MitraClip™治疗的二尖瓣关闭不全患者的临床和超声心动图特征、手术结果和1个月结果,比较其治疗在退行性MR(DMR)和功能性MR(FMR)的二尖瓣关闭不全(MR)患者中的应用。

研究结果：

DMR组患者的即刻手术成功率为92%，术后30天主要不良事件发生率为14.7%，与FMR组相比，没有统计学意义（9.2%P=0.555）；
DMR组与FMR组患者术后30天MR程度和NYHA心功能均得到显著改善。

2.AVJ-514试验：MitraClip™治疗DMR可让患者获益

AVJ-514是一个前瞻性、多中心的单臂研究，纳入的患者为有症状、慢性、中重度（3+）或重度（4+）DMR（n=16）或FMR（n=14）。

研究结果：

在DMR患者中，即刻手术成功率为87.5%，有81.3%的患者在术后30天MR分级≤2+。
NYHA心功能分级为Ⅲ/IV患者比例从37.5%降低到6.3%，没有死亡病例。

3.治疗DMR短期和1年随访，结局仍安全有效

一项荟萃分析,纳入了13项研究,共2351名患者,调查功能性MR(FMR)与退行性MR(DMR)患者MitraClip™治疗的短期和1年结果。

研究结果：

短期随访中，FMR患者的即刻手术成功率（95.2%vs.91.2%，P=0.016）、术后MR 0~2级（77.1%vs76.8%，P=0.428）高于DMR患者；
1年随访中，两组1年死亡率（13.0%vs15.2%，P=0.268）和术后MR 0~2级的患者比例（75.0%vs80.7%，P=0.106），差异无统计学意义。

4.治疗非中央区和中央区DMR患者都能让患者获益

一项多中心研究，纳入79名DMR患者，其中49名患者为中央性DMR，30名患者为非中央性DMR，评估MitraClip™植入在非中央性DMR与中央性DMR中的临床和超声心动图结果。

研究结果：

两组的手术成功率相同（95.5%中央VS96.7%非中央，P=0.866）；
术后1个月MR≤2 96.0%中央VS96.6%非中央，P=0.866 ，NYHA功能分级≤ll，81.6%中央VS90.0%非中央，P=0.335 ；
6个月MR≤2，95.2%中央VS91.7%非中央，P=0.679，NYHA功能分级>ll，21.1%中央VS0%非中央，P=0.128。

5.CLASP-II D研究

CLASP-IID研究，纳入了180例DMR患者，其中117例患者分配到PASCAL组，63例患者分配到MitraClip™组。

主要终点：术后6个月时，两种治疗的MR分级≤2+的患者比例和安全性。

研究结果：

两组器械的成功率都非常高，几乎都达到100%（99.1% PASCAL组VS100.0% MitraClip™组，P=1.000）；
6个月时，PASCAL组有97.7%患者MR分级≤2+，MitraClip™有98.1%患者MR分级≤2+；
两组的安全性方面无差异，不良事件发生率方面，PASCAL组为3.4%，MitraClip™组为4.8%。

三.MitraClip™患者选择及应用

1.EVEREST II试验

EVEREST II试验是一项多中心、随机对照试验，纳入了186名接受MitraClip™治疗的受试者和93名对照受试者，旨在评估在中度或重度MR患者中评估使用该装置进行血管内二尖瓣修复与开放二尖瓣手术（对照）的获益和风险。

主要纳入标准：

中重度（3+）或重度（4+）慢性MR，有症状且左心室射血分数为25%，左心室收缩末期内径为55mm，或无症状且有以下一项或多项：

LVEF 25%～60%

LVESD≥40mm

新发心房颤动

肺动脉高压的定义为静息时肺动脉收缩压≥50mm Hg或运动时肺动脉收缩压≥60 mm Hg

拟接受MV修复或置换手术，包括体外循环；
初级反流射流起源于MV的A2和P2扇贝的对合不良。如果存在二次射流，则必须认为其在临床上无关紧要。

排除标准：

在预期治疗前12周发生急性心肌梗死；
是否需要其他心脏手术；
30天内进行的任何血管内治疗性介入或外科手术；
射血分数<25%和/或收缩末期内径55毫米；
MV口面积<4.0cm2
如果有连枷，连枷段宽度≥15毫米，或连枷间隙≥10毫米；
如果存在小叶栓系，对合深度>11毫米；
垂直对合长度<2毫米；
重度二尖瓣环钙化；
可能妨碍植入夹、夹在瓣叶上的适当位置或mr充分复位的瓣叶解剖。这可能包括以下内容：

在A2和/或P2扇贝的抓握区有钙化的证据

存在A2或P2扇贝的显著裂隙

在排除界限附近有1条以上的解剖标准

双叶连枷或严重双叶脱垂

缺少主弦和次弦的支撑

既往接受过MV手术或瓣膜成形术，或任何目前植入的机械人工瓣膜或目前植入的心室辅助装置；
心脏内肿块、血栓或赘生物的超声心动图证据；
有活动性心内膜炎或风湿性心脏病病史；

研究结果：

6个月后，非对照组复发到3+以上或者需要再次手术跟手术组无差异；
5年随访时，两组生存率无差异，非对照组终点MR复发到3+以上或者需要再次外科手术概率明显高于外科手术组；
然而，非手术组MR复发到3+以上或者需要再次外科手术大部分发生在6个月内，如果从6个月后开始计算，两组无差异。

2.共识推荐

2.1欧美共识对行TEER治疗DMR患者筛选推荐

2020ACC/ACA 指南

推荐等级：2a

水平：B-NR

适应症推荐：

对于有严重症状的患者（NYHA Ⅲ级或Ⅳ级），原发性严重MR和手术高风险或不能手术的患者，如果二尖瓣解剖结构有利于修复，且患者预期寿命至少为1年，经导管边缘对边缘修复（TEER）是合理的。

2021年ESC/EACTS 指南

推荐等级：Ilb

水平：B

适应症推荐：

TEER可考虑用于符合超声心动图合格标准、被心脏团队判断为无法手术或手术风险高且手术不认为无效的有症状患者。

2.2亚太地区共识

2022《经导管缘对缘技术（MitraClip™）治疗二尖瓣反流-亚太心脏病学会（APSC）专家共识》

3.解剖结构的考虑-初期开展

主要反流束是非交界处的反流束；
二尖瓣面积≥4.0cm²；
夹持区域无钙化；
夹持区域无瓣叶裂隙；
连枷宽度<15mm，连枷间隙小于10mm。

绿色：难度较低，新中心优选病例；

黄色：有一定难度，新中心或经验较少的中心开展，需要术前充分讨论，评估制定手术策略；

红色:比较有挑战，病例复杂，建议积累一定经验后，谨慎选择；

5.对行TEER治疗DMR患者筛选推荐汇总

TEER:经导管缘对缘修复

MVA:二尖瓣瓣口面积

小结

二尖瓣介入治疗正全面铺开，针对外科手术禁忌及高危DMR患者，经导管缘对缘修复技术是目前主流技术，该术式治疗退行性二尖瓣关闭不全（DMR）的即刻手术成功率可达92%，AVJ-514、CLASP-II D等研究表明该术式治疗DMR可让患者获益，治疗DMR短期和1年随访结局仍安全有效。2020ACC/ACA 指南、2021ESC/EACTS 指南、2022亚太指南对TEER治疗DMR患者进行了推荐，在临床应用可以让更多患者获益。

专家简介

陈样新教授

中山大学孙逸仙纪念医院

主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院副院长，大内科副主任，心内科副主任。

学术机构任职：美国心律学会委员（FHRS）、中国医师协会心律学专业委员会委员、中华医学会心电生理和起搏分会青年委员、中华医学会心血管病分会预防医学学组委员、中国医师协会心血管内科医师分会代谢心血管病学组委员、中华医学会心电生理和起搏分会/中国医师协会心律学专业委员会第一届中青年电生理工作委员会副主任委员、世界中医药联合会心脏康复专业委员会常务理事、中国健康管理协会高血压防治与管理专业委员会常务委员、广东省医师协会心血管内科医师分会副主任委员、广东省医师协会高血压专业医师分会常务委员、广东省医学会心血管病分会委员，《中华心血管病杂志》编委、《中华心律失常学杂志》通讯编委《World J Hypertension》编委。

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