周达新教授丨三尖瓣反流与肺高压：谁是罪魁祸首？

临床上继发性三尖瓣反流占到90%以上，常继发于肺动脉高压等疾病，周达新教授通过两个病例为我们阐明了两者的关系。

文某， 68岁，女性。

主诉：腹胀伴活动后气促8年。

现病史：患者8年前开始因腹胀至当地医院就诊，查心超提示三尖瓣关闭不全，腹腔积液。2023年患者症状加重，伴活动后胸闷气促加重；外院心超提示三尖瓣重度反流；腹部彩超提示肝脏弥漫性病变，脾大，腹腔积液。

既往史：有高血压病病史。

2023-02至我院就诊：

检验结果：WBC 12.22X10^9/L↑,NEU% 81.3%↑, NT-proBNP 663.4pg/mL ↑,ALT 61U/L↑,AST 46U/L↑,LDH 353U/L↑, URIC 485umol/L↑,D-D 0.6·mg/L。

入院检查：

心电图：心房颤动。

床旁心超：三尖瓣明显栓系伴巨量三尖瓣反流，下腔静脉明显增宽，右房室增大，右室收缩活动减弱，TAPSE 23mm，中度肺动脉高压，PASP 60mmHg，mPAP 45mmHg，极少量心包积液。

食道超声：未见明显左房内附壁血栓形成，右房室增大伴巨量三尖瓣反流。

肺动脉CTA提示未见明显栓塞征象。

肺功能：提示轻度限制性通气功能障碍。

右心导管检查：

肺动脉平均压力30mmHg,PCWP21mmHg，跨肺压差9mmHg，CO4.6L/min，PVR1.73wood U，在正常范围，表明该患者肺动脉压增高是由于左心功能障碍所导致的。

诊断：

陆某，26岁，男性。

主诉：活动后乏力、气促3年，加重1月。

现病史：患者3年前出现胸闷乏力，活动后加重，当时未予重视。1月前患者出现乏力伴活动后气促加重，伴胸闷，指端口唇紫绀，1周前出现发热伴咳嗽，咳大量黄粘痰。外院心超提示三尖瓣重度返流，重度肺动脉高压。

既往史：否认高血压病、糖尿病病史。

2023-02至我院就诊：

检验结果：HB 189g/L ↑,WBC 12.22X10^9/L↑ ,INT-proBNP 1747pg/mL↑,D-D二聚体0.45·mg/L。

心电图：窦性心动过速。

肺动脉CTA：未见明显栓塞征象。

心脏超声：

1.重度肺高压(肺动脉压力117mmHg)伴中重度三尖瓣反流，

2.右房室增大，右室壁增厚，右室整体收缩活动减弱，FAC23%

3.下腔静脉增宽

4.极少量心包积液

右心导管检查：

肺动脉平均压56mmHg,PCWP正常，代表左心功能正常，CO为6.32L/min，超过正常值6，为排除是否为肺静脉异位引流进行了肺静脉CT检查。

肺静脉CT：右上中肺静脉异位引流，左上肺静脉部分分支异位引流，肺动脉高压，右心明显增大，房间隔缺损(上腔静脉窦型),较2021-3-3片相仿。

诊断：

该病例三尖瓣反流罪魁祸首为为先天性心脏病，肺静脉异位引流导致的肺动脉高压。

通过以上两个病例我们可以明确肺动脉高压与三尖瓣反流的关系，肺动脉高压引起三尖瓣反流，这是毫无疑问的。

三尖瓣反流(tricuspid regurgitation,TR)是指右心室收缩期间血液从右心室回流到右心房。原发性三尖瓣反流是瓣叶本身发生病变导致的，如风湿性心脏病、退行性病变、先天性异常，占三尖瓣反流病因的8-10%。临床上更多见的是继发性三尖瓣反流，占到90%以上，这类患者产生原因是由于右心室或者右心房扩大继发了三尖瓣瓣环扩大，导致三尖瓣瓣叶之间产生间隙，例如继发于肺动脉高压、左侧瓣膜性心脏病、心肌疾病伴左心房压力升高、右心室后负荷增加疾病。

三尖瓣反流机制分为三尖瓣环扩张、三尖瓣叶牵拉、心房颤动、置入心内膜起搏电极和外伤、右心室重构、肺动脉收缩压升高。其中长期肺动脉高压可能导致右心室功能障理和重塑，从而导致三突瓣区扩张、乳头肌移位和三尖瓣叶的束缚，导致三尖瓣反流。

由于合并肺动脉高压的三尖瓣关闭不全患者较单纯三尖瓣关闭不全患者其远期手术预后更差。因此，目前的指南均不推荐合并显著肺动脉高压的三尖瓣关闭不全行手术治疗。肺动脉高压通过诱导RV伸长和球形变形以及随后的瓣膜脱位而导致严重TR的发展。目前，肺动脉高压合并三尖瓣反流建议药物治疗为主。

药物治疗：

基础治疗：洋地黄类、利尿剂、抗凝药物、多巴胺和多巴酚丁胺。

非靶向药物治疗：他汀类、钙通道阻滞剂(不推荐使用)。

靶向药物治疗：靶向药物治疗靶点分为三条途径:内皮素途径、一氧化氮途径、前列环素途径。内皮素途径药物为内皮素受体拮抗剂，主要包括：安立生坦、波生坦、马昔腾坦。前列环素途径的药物包括前列环素类似物和前列环素受体激动剂，包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素、司来帕格。一氧化氮途径的包括磷酸二酯酶-5抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂。主要药物为西地拉非、他达拉非、利奥西呱。同时靶向药物可以联合治疗。

PAH靶向药物序贯治疗方案推荐

新近研究的靶向药物Sotatercept是一种融合蛋白，可捕获参与肺动脉高压的激活素和生长分化因子，在2期试验中降低了患者的肺血管阻力。2023年3月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了sotatercep 3期临床试验（STELLAR研究）结果，在60%以上入组患者的背景治疗为三联治疗的情况下，sotatercept可进一步显著改善PAH患者相关指标，疗效确定。研究的主要终点和大部分次要终点均得到显著改善，特别是死亡和恶化风险降低，能够在改善症状的同时降低疾病死亡率。

针对症状用药，利尿剂、沙库巴曲缬沙坦(ARNI)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂。地高辛在应用上述药物后还仍有持续性症状时作为二线用药。由于缺乏足够的证据，目前没有推荐在1型肺动脉高压批准应用的肺高压靶向药物在单纯毛细血管后肺高压中应用。

除此之外，《法舒地尔治疗老年左心室射血分数保留的心力衰竭相关性肺动脉高压的研究》显示Rho激酶抑制剂法舒地尔对于PH-HFpEF临床有益，尤其对CpcPH有血流动力学改善作用。其作用机制为rho激酶(ROCK)可以与肌动蛋白轻链以及肌动蛋白磷酸酶亚单位的相互作用引发钙超敏反应，从而出现持久的血管收缩作用。ROCK激活还可促进血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、炎细胞迁移、血小板激活、活性氧(ROS)生成以及内皮功能不全。

手术治疗：

有研究表明交感神经过度活跃在肺高血压的发生过程中具有重要作用，基于此经皮导管肺动脉去神经术(PADN)可能成为治疗肺高血压的有效方法。

近期陈绍良教授团队开展了PADN对于PH-LHD(包含CpcPH)的临床研究。经PADN治疗后mPAP、NT-proBNP和PVR有所下降，右心室功能和6min步行距离有所改善。但PADN尚不是PH-LHD的常规治疗，尚需进一步证实其疗效和安全性。

另外，房间隔造瘘术可以作为一种姑息疗法，早期联合靶向药物治疗更有效。周达新教授团队在一些肺动脉高压患者中应用房间隔造瘘术取得较好临床效果。选取的病例患者NT-ProBNP 明显降低，受试者生活质量明显改善（6MWT提高），RA、RV下降，肾功能改善。研究随访3个月受试者有4例，其中受试者8号和10号的临床数据是最好的，生活质量及临床症状都有改善；肺高压患者年龄普遍偏小，相比左心衰患者年龄偏大，结合二类受试者数据分析发现肺高压临床疗效更好。

三尖瓣反流病因多样，其中肺高压是导致继发性三尖瓣反流的重要病因，可作为评估三尖瓣反流手术的重要指标。临床诊疗应根据不同病因进行分析，三尖瓣反流与肺动脉高压两者可互为因果。右心导管、心超及心脏磁共振等检查可作为两者的鉴别依据。重度三尖瓣反流合并肺高压患者以药物治疗为主，早期靶向药物治疗联合房间隔造瘘术也可作为一种姑息疗法。

 

 专家简介 

周达新 教授

复旦大学附属中山医院

主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属中山医院心内科副主任、结构性心脏病专科主任，中华医学会心血管分会转化与创新学组副组长、中国医师协会结构性心脏病学组副组长、上海市药学会常务理事、上海市临床药物治疗专委会主任委员、长三角心源性卒中预防专业委员会主任委员。

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