韩雅玲院士丨从BRIGHT-1到BRIGHT-4—Bright系列研究介绍

水蛭(俗称蚂蝗)，是我国传统中药，始载于《神农本草经》，距今已有两千多年历史。具有破血、逐瘀、通经之疗效，主要用于治疗瘤症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤。1927年，日本专家Shionoya最先把水蛭提取物作为抗血栓的有效药物来进行研究。1955年，欧洲专家Markwardt指出其为蛋白物质，并命名为水蛭素。比伐芦定是人工合成的抗凝血药物，是水蛭素的20肽类似物，于2000年FDA批准于美国上市，原研药商品名angiomax，中国于2011年8月CFDA批准上市。

第一阶段：直接l类推荐至连降2级

2008年HORIZONS-AMI研究发现比伐vs.肝素+GPI，大出血或主要心血管事件风险降低34%,但急性IST升高。2013年EUROMAX研究得出相似的结论。所以在2009年ACC/AHA STEMI指南、2012ESC STEMI指南、2013ACC/AHA STEMI指南中，比伐芦定均为I类推荐。

2014年HEAT PPCI研究表明比伐vs.肝素单药，主要心血管事件风险升高52%，且急性IST升高，鉴于此结果，2014ESC心肌血运重建指南、2017ESC STEMI指南比伐芦定降至lla类推荐，2018ESC心肌血运重建指南为Ilb推荐。

第二阶段：针对新问题的思考与探索

经桡动脉介入+GPI使用减少使PCI围术期出血显著降低，比伐芦定降低出血的获益是否减少？PCI术后延长注射高剂量比伐芦定，可否减少急性/亚急性支架血栓风险?

鉴于对以上新问题的思考与探索，后续又有了三项桡动脉血管入路为主，GPI非常规应用，混杂了STEMI和NSTE-ACS的RCT研究，BRIGHT、MATRIX、VALIDATE。

BRIGHT为2015年我国的自主研究，研究结果显示国产比伐(泰加宁)+高剂量长注射vs.肝素单药vs.肝素+GPI，主要净不良临床事件(出血+缺血)风险下降33%，IST不增高，这是国际上第一次发现使用比伐芦定IST不增高。

2015年MATRIX研究使用比伐±延长注射vs.肝素延长注射vs.无延长注射，结果表明主要不良心血管事件和大出血风险均无差别，IST增加。

2018年VALIDATE研究使用比伐+高剂量延长注射vs.肝素单药，结果表明心性死亡、心肌梗死和主要大出血风险无差别(180d)，肯定的IST降低。

这三项研究的缺点是混杂了STEMI和NSTE-ACS患者，但是BRIGHT研究结果显示国产比伐(泰加宁)可以使主要净不良临床事件(出血+缺血)风险下降33%，IST不增高，这是国际上第一次发现使用比伐芦定IST不增高。

Bright 1 研究是中国完全自主设计及执行，国家十二五科技支撑项目课题(clinicaltrials.gov number: NCT01696110)。被评选为TCT2014年12项最新突破性临床进展之一。

研究方法：

选取2194例AMI适合行急诊PCI的患者，分为3组，比伐芦定组N=735，肝素组N=729，肝素+替罗非班组N=730。临床随访至术后30天及1年。

主要终点：

次要终点:

安全终点：

主要结果：

在研究中，5593例患者使用了桡动脉途径。与肝素单药治疗相比，比伐芦定降低了30天时的主要终点事件发生率：肝素组132例（4.39%） vs 比伐芦定组92例（3.06%） （差异1.33%，95%CI：0.38-2.29%；HR=0.69，95%CI：0.53-0.91；P=0.0070）。

30天内，肝素组和比伐芦定组分别有118例（3.92%）和89例（2.96%）患者发生了全因死亡（HR=0.75，95%CI：0.57-0.99，P=0.0420）；分别有24例（0.8%）和5例（0.17%）患者发生了BARC 3-5级出血（HR=0.21；95% CI：0.08-0.54；P=0.0014）。

两组患者的30天再梗死、脑卒中或缺血驱动的靶血管再血运重建率无显著差异。

30天内，比伐芦定组和肝素组患者分别有11例（0.37%）和33例（1.10%）发生了支架内血栓形成（P=0.0015）。

BRIGHT研究特点小结：国际上首次提出PPCI抗栓空窗期的概念，采用术后足量延长注射的方法，覆盖抗栓空窗期，有效降低了急性IST发生风险，且不增加出血事件。

研究结论：

研究局限性：

BRIGHT1引发新的研究思考：

BRIGHT研究发表后，没能挽救欧洲心脏协会ESC指南对比伐芦定推荐的下调(IB→lla-llb)，但稳定了在美国的推荐。作为研究PI，不断深入思考，如何解决上述争议问题，获得更强的循证医学证据，为破解临床难题、进一步改善STEMI患者的预后有所作为。

升级研究的新契机：

2017年10月国际长城心脏病学术会议期间，相关国产企业提出为其新抗凝药比伐芦定(泽朗)委托开展上市后4期临床研究的申请。这正是一个能够检验BRIGHT1研究结果并进一步完善和改进上述"遗憾"的机会。

诞生—艰难启动

BRIGHT4研究从2018年3月开始，历经一年时间，2019年2月14日(接受委托16个月后)，在PI单位北部战区总医院，成功入选首例受试者，正式开启From BRIGHT1 to BRIGHT4之路。

设计思路背景

解决以往研究的异质性问题，达到一锤定音的效果。

BRIGHT-4研究设计

BRIGHT-4研究是一项多中心、随机、研究者发起的开放标签研究。入选6000例STEMI接受直接PCI的患者，分两组，比伐芦定组(n=3000)，肝素组(n=3000)。

接受急诊造影/血运重建，进行30天，6个月和12个月临床随访。

入选标准：

主要排除标准：

干预：

主要终点：

随机后30天内全因死亡或BARC3-5型出血。

次要终点：

样本量计算：

假设肝素组主要终点事件发生率为3.3%，比伐芦定组与其相比，主要终点事件的绝对风险下降1.2%，脱落率1%，α为双侧0.05，把握度80%，根据以上条件，计算得每组样本量3000例，合计6000例。

研究结论:

在接受经桡动脉行直接PCI的STEMI患者中，比伐芦定+术后3h高剂量延长注射的治疗方案与常规肝素单药治疗方案相比，可显著减少30天全因死亡和BARC 3-5型严重出血复合终点的风险。

首次急诊经桡动脉行PCI的STEMI患者，术中使用比伐芦定抗凝，辅以术后2-4h高剂量持续使用，与单独使用肝素相比，可使30天主要终点事件的相对风险降低31%，(NNT 76),其中全因死亡降低25%，大出血降低79%；支架血栓降低67%。

研究一波三折：

BRIGHT-4研究过程经历两次波折，第一波是新冠疫情，2020年初(入选约3600例)，受突发新冠疫情影响，多数参研中心入选速度显著减慢，课题组和CRO通过“线上”会议形式，多次召开区域性的研究者会议，与各参研中心加强沟通，增进友谊，商讨如何加快入组，提高研究效率和质量。第二波中断风险。委托方拟撤资终止研究资助。经数次协调，艰难维持项目的继续运行。并使用中华医学会心血管病学分会临床研究基金和部分科研经费购买研究用药，免费提供给受试者，以维持项目的继续入组。

发表后同行高度评价：

2022年5月研究顺利完成主要终点事件确认，后投稿Lancet,仅9天接收全文。文章发表后受到行业高度评价。TCTMD Shelley Wood 在2022AHA发表名为《BRIGHT-4:Large，‘Clean’Trial Clarifies Bivalirudin Benefits in STEMI》文章，指出BRIGHT-4是大型而明晰的研究，明确了比伐芦定在STEMI患者中的益处。HEAT PPCI研究PI英国利物浦心胸医院Rod Stables教授评价：“I like the study。I cannot find anything to criticize in the study whatsoever and  i believe the results are also credible and biologically plausible。”EUROMAX研究PI 法国巴黎Bichat医院Philippe Gabriel Steg教授评价：“The study is clean and clear with unambiguous results。The data are as good as they can be。I think it 's a win，as clear a win as it could be。”2023年2月15日EHJ杂志发表的最新评论认为，随着BRIGHT4随访期的延长，如果再能加上非亚洲人群证据，则有可能改变临床实践和指南。

研究优势和特点

入选了真实世界临床实践收治的STEMI患者，排除标准很少，较好地反映了当前的临床实践，从而具有更好的代表性，有利于成果在临床的推广应用。

研究过程达到很高的质控标准，GPI应用比例(仅用于严重血栓性并发症)在比伐芦定和肝素组分别为11.5%和13.7%,患者对研究药物和方案的依从性达到近99%,30天随访率99.7%,研究数据监察率100%,朔源达到91.4%。

主要研究终点设定为复合型"硬终点"(包括全因死亡，以及对患者危害极大BARC 3-5型大出血),证实比伐芦定使死亡相对风险降低25%(绝对风险降低0.93%,P=0.042),因此该研究临床意义重大。

充分体现出研究团队的整体实力，调动所有研究者的潜能和积极性，20家区县级二级医院分中心在研究过程中临床科研能力得到很大提升；论文的第一作者李毅主任医师/共同第一作者梁振洋副主任医师均是长期在临床或科研一线工作的优秀骨干，在研究数据分析、写作成文、投稿及修稿过程中，研究团队成员连续3个月废寝忘食、通宵达旦地工作，提高了中青年科技骨干的能力。

国际合作非常重要，国际知名心血管病专家美国Stone教授在方案设计修改、LANCET文章修改、AHA发布后的采访推广等方面给予无私帮助和密切协作。因此BRIGHT4研究是为了实现挽救STEMI患者生命这一国际医学界共同的崇高目标，践行国际合作、开放共赢的优秀学术结晶。

相较于既往研究提示的一种抗栓治疗策略在降低出血事件发生风险的同时，不可避免会增加血栓栓塞事件的发生风险；BRIGHT-4 提供了新的证据，比伐芦定单次给药+PCI 术后高剂量输注 2-4 小时的抗凝治疗方案不但可以降低 BARC 3~5 型出血事件而且可以降低支架内血栓形成发生的风险。尽管该研究是在中国进行的，但它为进一步开展比伐芦定在更多样化人种中输注益处的随机试验奠定了基础，将有助于评估比伐芦定是否可以作为全球所有 STEMI 患者急诊直接 PCI 围术期的一线抗凝药。

从Bright1到Bright14，从2015到2022，从JAMA到LANCET，韩雅玲院士深耕抗凝研究，克服重重困难和挑战，研究结果证明了比伐芦定+介入术后高剂量延长注射2-4h抗凝方案的安全性与有效性，为结束这一领域长期存在的争议起到了一锤定音的作用，为STEMI患者急诊PCI术后抗凝策略制定积累了“中国证据”，可挽救更多STEMI患者的生命。

 专家简介 

韩雅玲 教授

北部战区总医院

中国工程院院士，主任医师，博士研究生导师。现任北部战区总医院全军心血管病研究所所长兼心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任。为美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏协会专家会员(FESC)、中华医学会心血管病学分会主任委员、中国医师协会心内科医师分会名誉会长、辽宁省医师协会会长、《中华心血管病杂志》总编辑、清华大学医学院兼职教授等。

韩雅玲院士从事复杂危重冠心病的临床、教学与研究工作40余年，在复杂危重冠状动脉病变介入治疗、急性心肌梗死救治及个体化抗血栓治疗等方面完成了大量开创性工作，显著降低了危重冠心病的病死率，为提高我国危重复杂冠心病救治水平做出了重要贡献。

承担国家自然科学重点基金、国家重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设课题、国家“十二五”科技支撑计划项目、国家“十三五”慢病重点专项等30余项科研课题。以第一完成人在JAMA等SCI收录期刊发表文章210余篇，获国家科技进步二等奖2项、何梁何利科技进步奖1项、军队科技进步一等奖和医疗成果一等奖共3项、辽宁省科技进步一等奖2项。曾获得政府特津、全国三八红旗手、全国优秀科技工作者、军队高层次科技创新人才工程科技领军人才、中国医师奖、辽宁省科学技术最高奖、首届“白求恩式好医生”等荣誉。荣立一等功、二等功各1次。是中共十六大代表和第11~13届全国政协委员。