韩雅玲：冠心病抗栓降阶治疗的探索

冠心病抗栓治疗获益和出血风险的时间变化趋势

“降阶”抗栓治疗策略应运而生

所谓降阶抗栓治疗，是指治疗强度由强至弱的转换，随着血栓风险的降低，适时、适度地降低抗血小板治疗强度，以降低出血和其他药物不良反应发生率。如何“降阶”是当今冠心病抗栓领域的热点问题。韩雅玲教授在2017年ESC汇报总结了以下四方面。

1.TOPIC研究

研究方法：

纳入646例ACS患者，PCI术后使用新型P2Y12抑制剂+阿司匹林DAPT 1个月，无主要缺血和出血事件。将其分为2组，分别为P2Y12转换组：ASA+氯吡格雷；P2Y12不转换组：ASA+新P2Y12。随访至术后1年。

主要终点：死亡、紧急TVR、卒中、出血（≥BARC2）

研究结果：

2.POPULAR GENETICS研究：基因型指导的降阶治疗

纳入接受直接PCI的2488名STEMI患者，随机分为基因分型指导组（n=1242）,常规治疗组（n=1246）,常规治疗组给予强效P2Y12i，基因分型指导组无功能缺失等位基因（*1/*1）的患者接受氯吡格雷治疗一年，而携带一个或多个*2或*3等位基因的患者接受替格瑞洛或普拉格雷治疗。主要终点是血栓和出血的综合结局。

研究结果：

3.转换至相对弱效的P2Y12抑制剂：我们的探索

1类抗血小板新药维卡格雷药代动力学研究（II期临床试验）

主要终点：28d血小板聚集抑制率，发现不同剂量维卡格雷与氯吡格雷间无明显差异，且起效快，其等效剂量仅相当于氯吡格雷的1/15，并保留了氯吡格雷低出血风险优势。

1.5项大型研究证实P2Y12抑制剂单抗的可行性

研究设计均为1或3个月DAPT后采用P2Y12抑制剂单抗，在P2Y12受体抑制剂的选择上，其中除SMART CHOICE研究中有少量普拉格雷的数据，绝大多数均为替格瑞洛和氯吡格雷的证据。

2.最新基于个体水平的荟萃分析

纳入DECAB，GLASSY，SMART CHOICE，STOP  DAPT2，TICO，TWILIGHT六项研究，24096例患者被随机分配至P2Y12抑制剂单药治疗组和DAPT组。

主要终点：全因死亡、心梗和卒中的复合终点，关键次要安全性终点是BARC3或5型出血。

研究结果:

3.早期P2Y12抑制剂单药治疗：我们的探索（1）

TWILIGHT研究

TWILIGHT研究设计了替格瑞洛联合阿司匹林或替格瑞洛单独应用于冠状动脉介入术后的高危患者试验，比较其有效性与安全性，

a、高危患者必须具有≥1个临床和血管造影相关标准

b、未发生以下事件：

c、其他次要缺血性终点事件包括首次发生的时间：

DES药物洗脱支架；PCI经皮冠状动脉介入治疗；ASA阿司匹林；BID每日两次；

QD每日一次；ACS总性冠脉综合征；PAD外周动脉疾病；CAD冠状动脉疾病；DM糖尿病；CKD慢性肾脏疾病；LAD前降支。

TWILIGHT  CHINA研究：高危PCI术后患者替格瑞洛单药和替格瑞洛联合阿司匹林的安全性和疗效性

韩雅玲教授的研究设计方案与TWILIGHT研究方法一致，在中国区27家中心入选1169例，随机1028例。纳入年龄≥18岁，置入至少1个DES的高危PCI术后患者。术后服用替格瑞洛90mg BID +ASA 81-100 mg QD3个月，之后如果无事件发生进行随机分组，采用双盲法，分两组，一组替格瑞洛90mg BID+ASA 81-100 mg QD；一组替格瑞洛90mg BID+ 安慰剂，接受安慰剂或ASA12个月，之后治疗医师自行决定标准药物治疗，观察3个月。

主要复合终点事件：

3-15个月期间，临床相关性（BARC 2，3或5级）出血发生率

关键次要终点事件：

3-15个月期间，全因死亡/非致死性心梗/卒中的复合事件。

研究结果：

在接受PCI的高危中国患者中，12个月随访期间替格瑞洛联合安慰剂组的主要终点发生率显著低于替格瑞洛联合阿司匹林组（3.5%vs6.2%，HR 0.56，95%Cl 0.31-0.99，P=0.048），即替格瑞洛单药抗血小板12个月使临床相关出血事件风险降低44%；而两组全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中复合事件终点无统计学差异（2.4% vs3.4%，HR 0.70，95%Cl 0.33-1.46,P=0.34)。

TWILIGHT China的研究结果与TWILIGHT主研究的相关结论具有一致性。

4.早期P2Y12抑制剂单药治疗：我们的探索（2）

OPT-PEACE研究：冠心病患者双抗治疗6个月后单药治疗对胃肠道损伤的影响

OPT-PEACE是一项多中心，随机，双盲研究，共纳入783名在2017年7月13日至2019年7月13日期间符合条件的低出血风险患者，接受PCI和6个月DAPT。

研究结果：

5.早期P2Y12抑制剂单药治疗：我们的探索（3）

OPT-BIRISK研究：探讨缺血和出血双高危患者在置入新一代DES术后9-12个月时由DAPT转换至氯吡格雷单药继续治疗9个月的有效性和安全性。

2016年立项，2018年2月7日完成首例入选；2020年11月，103家中心完成7700例入选；已完成DSMB，目前在随访中，预计2022年结束。

1.PEGASUS-TIMI54研究：替格瑞洛60mg vs.常规90 mg剂量临床疗效

研究设计：

PEGASUS-TIMI 54研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国研究，旨在评价稳定性冠心病患者在小剂量阿司匹林基础上联合替格瑞洛长期治疗的疗效和安全性。

*年龄≥65岁，糖尿病、既往有二次MI，多支CAD或慢性非终末期肾功能不全

随访：第一年，每4个月一次，之后每6个月一次；

持续时间：最短16个月，最长47个月（中位数33个月）

主要疗效终点：心血管死亡，心梗或卒中复合终点

主要安全性终点：TIMI、PLATO、GUSTO定义的出血

研究结果：

2.ELECTRA研究：替格瑞洛60mg vs常规90mg剂量药动学和药效学研究

入选心肌梗死后1个月的患者，替格瑞洛60 mg可以提供与常规90 mg剂量匹配的抗血小板作用。

目前已发表的缩短DAPT时程的抗栓策略研究

1、MASTER DAPT研究：首个比较高出血风险PCI患者不同DAPT疗程的RCT

保证入选明确参与研究的患者，避免退出试验（随访率>99%）；排除了PCI后第1个月出现事件的高出血风险患者，避免选择偏倚。

主要终点：

研究结果：

高出血风险冠心病患者植入生物可降解涂层西罗莫司洗脱支架后，中位数34天中断DAPT 的疗法，在NACE和MACCE发生率上不劣于中位数193天的DAPT疗法，并且降低了主要或临床相关非主要出血发生率。

2、涂层可降解DES术后缩短DAPT时程的新策略，我们的探索（1）

I LOVE IT-2研究RCT进一步验证涂层可降解DES术后6个月DAPT的安全性。6个月DAPT不劣于12个月！

3、缩短DAPT时程，我们的探索（2）

TARGET SAFE研究

一项前瞻性、多中心、随机对照、非劣效、双盲研究，研究中国高出血风险患者PCI术后1个月 vs6个月DAPT 。目前28家医院已入选1176例患者，占比为68.4%。

主要终点：12个月临床心脑血管净不良事件率(NACCE)、（全因死亡，心梗，脑血管意外事件和主要出血【BARC2-5级出血】）。

次要终点：TVR，TLR，TVF，MACCE，NACCE，ARC定义的支架内血栓，死亡，心梗，主要出血发生率等。

4、缩短DAPT时程：指南共识的推荐

未来降阶抗栓策略目标：精准、动态、个体化地评价患者缺血与出血的危险程度，对抗栓药物的多与少、强与弱、长与短进行动态调整，使患者净效益最大化。

抗栓治疗是ACS药物治疗的基石，随着对冠脉疾病认知的发展与不断深入，如何提高临床净获益，平衡缺血与出血风险，在降低患者缺血事件发生的同时，减少长期口服抗血小板药物而发生消化道黏膜损伤及出血，甚至发生危及生命的大出血的问题成为近几年的研究重点。“降阶”抗血小板治疗方案被提出后，获得广泛重视。韩雅玲教授提出的四点：从相对强效的P2Y12抑制剂转换至氯吡格雷、早期用P2Y12抑制剂单药治疗、减少P2Y12抑制剂剂量、缩短DAPT时程，其后阿司匹林单药治疗。其团队的研究及国外相关临床研究证实了降阶治疗的有效性与安全性，为相关指南的更新和制定，为相关的治疗策略的改进提供了有力的循证医学证据，未来还需更多证据来指导验证，以期对我国抗栓领域进一步创新和探索思考，造福更多中国冠心病患者。

 专家简介 

韩雅玲 教授

北部战区总医院

中国工程院院士，主任医师，博士研究生导师。现任北部战区总医院全军心血管病研究所所长兼心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任。为美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏协会专家会员(FESC)、中华医学会心血管病学分会主任委员、中国医师协会心内科医师分会名誉会长、辽宁省医师协会会长、《中华心血管病杂志》总编辑、清华大学医学院兼职教授等。

韩雅玲院士从事复杂危重冠心病的临床、教学与研究工作40余年，在复杂危重冠状动脉病变介入治疗、急性心肌梗死救治及个体化抗血栓治疗等方面完成了大量开创性工作，显著降低了危重冠心病的病死率，为提高我国危重复杂冠心病救治水平做出了重要贡献。

承担国家自然科学重点基金、国家重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设课题、国家“十二五”科技支撑计划项目、国家“十三五”慢病重点专项等30余项科研课题。以第一完成人在JAMA等SCI收录期刊发表文章210余篇，获国家科技进步二等奖2项、何梁何利科技进步奖1项、军队科技进步一等奖和医疗成果一等奖共3项、辽宁省科技进步一等奖2项。曾获得政府特津、全国三八红旗手、全国优秀科技工作者、军队高层次科技创新人才工程科技领军人才、中国医师奖、辽宁省科学技术最高奖、首届“白求恩式好医生”等荣誉。荣立一等功、二等功各1次。是中共十六大代表和第11~13届全国政协委员。