STTT 葛均波院士/孙爱军教授团队揭示心脏成纤维细胞活化介导心肌纤维化的新机制

2024-02-23 17:08:31

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心力衰竭(Heart Failure, HF)，简称心衰，是指各种原因导致心脏泵血功能受损，心排血量不能满足身体组织代谢所需的综合征。在我国社会老龄化问题日趋严重的基础上，作为各类心血管病终末期的心衰患病率、死亡率和住院率均居高不下。以往研究表明，心肌纤维化作为各种心脏疾病的重要病理学特征，是导致心力衰竭的主要原因；同时，心衰病程越严重，其心肌纤维化程度也越严重。二者相互影响，互为因果，恶性循环，且目前临床尚无针对心肌纤维化的有效诊疗手段。

Hippo信号通路是进化上高度保守的一条信号激酶通路，主要由激酶LATSI/LATS2、激酶MSTI/MST2、肿瘤抑制蛋白MOB1A/B和转录活化蛋白YAPA/TAZ组成。TEA结构域转录因子(TEAD)是Hippo信号通路的终点转录因子，其本身不能自行诱导转录，必须依赖转录共激活因子YAP/TAZ结合才能诱导转录。当TEAD与不同的共激活因子结合时，可形成不同的复合物，从而调节胚胎器官发育以及各种疾病的病理过程。在TEAD家族中，TEAD1在心脏中的表达丰度最高，已被报道是心肌细胞成熟的关键转录因子，但其在心脏成纤维细胞中的作用尚不清晰。

2024年2月19日，复旦大学附属中山医院葛均波院士/孙爱军教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“TEA domain transcription factor 1 (TEAD1) induces cardiac fibroblasts cells remodeling through BRD4/Wnt4 pathway”的研究论文。该研究首次揭示了在人类肥厚性心肌病和小鼠慢性压力负荷诱导心力衰竭中TEAD1诱导心脏成纤维细胞过度活化及不良心室重构规律，阐明了TEAD1协同BRD4促进Wnt4转录在心脏成纤维细胞转化中的作用，探索了TEAD1靶向抑制剂VT103用于治疗心肌纤维化的临床应用前景，为临床上治疗不良心室重构提供了新的角度和潜在的治疗靶点。

首先，该研究针对小鼠横向主动脉结扎(Transverse aortic constriction，TAC)及血管生成素2 (Ang II)诱导心力衰竭模型的病变心脏做了转录组联合分析，结果发现TEAD1的mRNA及蛋白水平在两种病变模型中显著上调，该变化趋势与人类肥厚性心肌病患者病变心脏组织中TEAD1的改变相一致。小鼠心脏原代细胞分离实验结果揭示，心脏成纤维细胞是压力负荷型心脏TEAD1表达上调的主要效应细胞。

为了在体内实验中探讨TEAD1对心脏重构的作用，研究者构建了TEAD1成纤维细胞特异性缺陷小鼠(TEAD1^fl/flCol1a2⁺)并构建了TAC模型。心超和生存率分析显示，TEAD1成纤维细胞特异性缺陷显著改善小鼠TAC 28天后心功能及生存率。免疫荧光和组织化学染色显示，TEAD1缺陷显著减少小鼠心脏纤维化水平，充分论证了成纤维细胞中TEAD1是减轻纤维化重塑和心力衰竭的有效治疗靶点的可能。

成纤维细胞向肌成纤维细胞转化是器官纤维化病变的重要中间环节。为探究肌成纤维细胞中TEAD1表达对局部纤维化相关标志物水平的影响，研究者构建了肌成纤维细胞特异性TEAD1缺陷小鼠(TEAD1^fl/flPostn⁺)并进行TAC造模。心超、免疫荧光、组织化学染色结果显示，敲除肌成纤维细胞中TEAD1显著改善小鼠压力负荷后心力衰竭。

为了探究TEAD1基因在心脏成纤维细胞中的功能，研究者在乳小鼠分离原代心脏成纤维细胞中分别使用干扰RNA(siRNA)敲低TEAD1和腺病毒过表达TEAD1，并给予Ang II刺激，发现敲除TEAD1抑制Ang II诱导成纤维细胞胶原分泌和α-SMA表达，而单纯过表达TEAD1即可诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。

为探讨TEAD1干预心脏成纤维细胞病理性活化的机制，研究者对上述分组细胞进行高通量转录组测序，发现Wnt信号通路在TEAD1过表达后高度富集，且其中尤以Wnt4最为明显。进一步的机制研究显示，TEAD1通过直接结合Wnt4启动子促进Wnt4转录，而转录共激活因子BRD4强化了这一过程。

VT103是TEAD1转录活性的选择性抑制剂。为探讨TEAD1抑制剂在临床治疗心肌纤维化的可能，野生型小鼠在TAC造模后给予VT103，结果发现VT103显著改善TAC后小鼠心功能、生存率，抑制心肌纤维化水平，揭示靶向TEAD1开发纤维化治疗药物的潜能。

综上所述，本研究首次在人类和小鼠不良心室重构样本中发现了TEAD1表达水平显著上调且主要来源于心脏成纤维细胞，揭示了转录共激活因子BRD4协同TEAD1促进Wnt4转录新机制，构建了Hippo通路和Wnt通路对话的桥梁，为临床上治疗心肌纤维化提供潜在的治疗新靶点。

该研究由复旦大学附属中山医院/上海市心血管病研究所葛均波院士、孙爱军教授共同指导完成。复旦大学附属中山医院宋帅博士、张晓凯博士、黄子航博士、赵永超博士为论文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会基金、上海市教委创新计划项目资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01732-w

文章来源：论道心血管

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