JACC：致心律失常性心肌病的精确表型分型

2024-03-04 17:12:28

浏览量：2214

心肌疾病的概念随着时间的推移而演变。致心律失常性心肌病(ACM)是一种经历过多次命名变动的类型，其组织学特征为心肌细胞被纤维脂肪所取代，从而导致心室功能障碍、心力衰竭(HF)、室性心律失常(VAs)和/或心脏性猝死。历史上，这一标签适用于仅涉及右心室(RV)的心肌病，被称为致心律失常性右心室心肌病(ARVC)或致心律失常性RV发育不良。1994年ARVC国际工作组(ARVC International Task Force)最初的诊断标准包括RV形态学、心电图(ECG)、心律失常和家族类别中的主要和次要标准。随着心脏磁共振和临床基因检测的应用，很快发现其他影像学检查和遗传因素(即心脏桥粒基因的破坏性变异)具有诊断价值。因此，2010年发布了修订后的工作组标准，更新了超声心动图、ECG和心律失常因素，并纳入了新的心脏磁共振和遗传变量。随后的报告将桥粒基因的破坏性变异与无右心室受累、具有致心律失常特征的左心室(LV)心肌病病例联系起来，强调了一系列桥粒相关疾病，并揭示了ACM的不同表型。最近，国际专家团队于2020年针对3种重新评估的ACM表型提出了更新版Padua标准分层：1)右显性或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)；(2)左显性或致心律失常性左心室心肌病(ALVC)；或3)双心室(BIV)。随着这些细化的亚分类的出现，目前缺乏结局数据来指导ACM的预后和个性化治疗。

近期JACC杂志上发表了一项相关研究，Bariani等根据2020 Padua标准分层，对ACM患者的结局进行了回顾性分析。

研究设计

根据表型表达将446例ACM患者分为3组。第一组包括被诊断为ALVC的患者，ALVC的定义为存在心外膜下左心室延迟钆增强(LGE)，并且延长至少3个连续节段(或发现左心室心外膜下纤维化证据)，并且右心室未受累或轻度受累。第二组为被诊断为ARVC的患者，即右心室受累伴左心室收缩功能保留或轻度减低。第三组为双心室ACM形态(BIV)致心律失常性心肌病，诊断依据为双心室平行受累。

主要结局为出现致命性心律失常(LTAs)、心力衰竭(HF)、心脏移植、心脏原因死亡(HF，SCD)和“热点相”(HP，hot phase)发作。详细来说，LTA定义为出现1次或多次室颤发作，表现为极性、幅度、形态不规则或规则的心动过速，平均周期≤240 ms；持续性室性心动过速的特征为规律的心动过速，平均周期＞240 ms，持续30秒。在植入ICD的患者中，当室性心律失常的心率为200次/分(周长为300 ms)时，考虑适当地干预。HF定义为出现需要住院治疗的心衰症状和体征。HP的定义为在冠状动脉正常的情况下出现心肌炎样发作，表现为胸痛、肌钙蛋白升高和ECG异常。

研究结果

本研究共纳入446例ACM患者，其中男性279例(63%)，确诊时中位年龄为22岁。根据表型分类，196例(44%)患者被诊断为ARVC，104例(23%)患者被诊断为ALVC，146例患者(33%)被诊断为BIV型。

中位随访时间为7年(最少1年，最长46年)，3种表型间差异有统计学意义(ARVC 8年，ALVC 3年，BIV 8年；P＜0.001)。

130例(29%)患者终身发生LTA。其中，ARVC和BIV表型患者的LTA发生例数分别为60例(31%)和55例(38%)，高于ALVC患者的15例(14%)(P=0.002)。此外，与ALVC患者相比，ARVC和BIV患者有更高的LTA复发率(表1)。伴有LTA发作的ARVC和BIV患者的年龄也比ALVC表型的患者更大(P=0.040)。

表1 结局分析

共有36例患者(8%)出现至少1次心衰发作。从ACM诊断到发生HF的中位时间间隔为7年。36例心衰患者中，8例(22%)年龄在18岁以下。HF在BIV型中比在ALVC型或ARVC型中更常见(P＜0.001)。16例患者(HF组44%)接受了心脏移植。与ARVC和ALVC相比，BIV型患者更易发生心脏移植(P＜0.001)。

13例(3%)患者发生SCD，其中9例(69%)以SCD为首发临床表现。与ARVC相比，左心室受累的患者SCD发生率更高(ALVC n=5；BIV n=6)(P=0.471)。

37例患者(8%)出现至少1次HP发作。ALVC(14%)和BIV(9%)患者的HP发生率高于ARVC(5%)患者，但差异无统计学意义(P=0.071)。

在进行174基因组合面板测试时，发现49%的病例存在遗传学病因，其中ALVC的检出率最高(66%)。与既往报道一致，在基因检测阳性的病例中，PKP2在69%的ARVC病例中被认为是相关基因，而DSP在64%的ALVC病例中被认为是相关基因。

图1 根据表型描述无主要心脏事件生存率的累积发生率函数

研究局限性

本研究的样本量较小，可能会影响检测显著关联的统计能力。此外，由于这是一项单中心研究，因此可能存在选择偏倚，因为转诊过来的患者可能具有更严重的表型。

本研究是一项回顾性研究，不同患者之间随访时间的差异可能会影响结局的评估，特别是对于ALVC。因此，需要进一步的多中心前瞻性研究来验证这些结果。

研究结论

ACM患者的表型变异与临床预后相关。右心室受累的患者有更高的LTA发生率。相反，以左心室受累为主的患者HF和HP的发生率较高。评估心室形态异常可能有助于采取个性化的预防措施，以降低LTA的风险，并使心衰患者能够及早实施治疗策略。

思考

这项研究的贡献包括加强了对当代范式的证据支持，即右心室为主的ACM更易发生心律失常，而伴有明显左心室受累的ACM则不易发生心律失常，但与HF和心肌炎发作更为密切相关。尽管发生HF的ACM患者只占8%(主要为男性)，但其中77%来自BIV组，44%需要进行移植手术，这提示存在HF时需要在高风险预后框架下进行治疗。这些重要区别应该有助于指导个性化治疗策略，对ARVC患者需要更频繁地进行心律监测，对ALVC/BIV患者则需要更频繁地进行功能评估。本研究的其他贡献点包括，尽管更新了诊断标准，但只有一半的ACM患者有明确的遗传因素，但ALVC的基因检测阳性率最高，这可能是由于DSP基因中致病变异体过多所致。

在本研究中，结局根据表型分层。然而，之前已发现基因型是确定非肥厚性心肌病心律失常和HF风险的更好预测因素。除了对显性ACM患者进行精确的风险评估之外，基因型优先的研究方法还有一个额外的好处，即可以告知尚未形成表型的基因型阳性的个体的风险。随着家族级联基因检测的改进、非心脏检测中心脏基因的二次报告(如外显子组测序)以及更广泛的人群基因组筛查和生物样本库项目，越来越多的人被发现携带高危变异基因，但其风险尚未明确。在各表型表达谱的每个基因组中纳入更多ACM患者的更大规模前瞻性研究，可以解决外显率和基因特异性纵向结局等悬而未决的问题。

本研究中一个重要的相关性是ALVC患者的既往心肌炎发生率(17%)高于BIV(10%)或ARVC(3%)患者。近年来，遗传病例对照研究发现，心肌炎患者中存在ARVC基因(DSP、PKP2、DSG2、JUP)的损伤性变异体。ALVC/BIV的“热点相”发作有较高的趋势，这提出了以下问题：之前的心肌炎发作是否为“热点相”，以及这些表现在临床上是否可区分。未来的研究还应探索“热点相”与HF风险的关系，尤其是ALVC。

虽然这项研究提倡在ACM中进行精准表型分型，但尚不清楚这些努力可否改善临床治疗。在次要分析中，在3个ACM亚组之间，根据用药情况，结局或疾病进展风险均无差异。HF治疗并未降低LTAs、HP或SCD的可能性。作者强烈建议在左心室受累的ACM患者中早期实施HF治疗，但这需要进一步研究以阐明益处，并确定最佳治疗药物和治疗时机。

总之，本研究显示，右心室和双心室心肌病表型患者的LTA、HF恶化和心血管死亡发生率高于左心室心肌病表型患者。我们需要通过进一步研究来揭示在表型特征与致心律失常性差异以及其他不良临床事件的频率和严重程度之间的关联机制。

原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.12.015

本文为医谱学术原创文章，转载请标注来源

- End -

关注我们

专业的心血管医生学术交流平台