Pain丨健康志愿者中瑞芬太尼诱发的OIH——随机对照试验的系统评价和荟萃分析（上）

2024-04-26 14:21:55

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瑞芬太尼（RF）因其药效学和药代动力学特性而成为一种广泛使用的短效阿片类激动剂。长时间输注不会造成蓄积，可在手术期间提供血流动力学稳定性，并降低停药后呼吸抑制和/或延迟觉醒的风险。然而，术中RF的使用可能会因阿片类药物引起的痛觉过敏（OIH）的发生而受到限制。据我们所知，已在外科环境中进行了4项随机对照试验（RCT）荟萃分析。在Fletcher和Martinez的荟萃分析中，作者得出的结论是，在手术期间使用高剂量的RF与临床上较小但统计上显著的疼痛感知增加有关。其他荟萃分析探讨了NMDA受体拮抗剂或氯胺酮在减少RF全身麻醉后疼痛强度评分和吗啡消耗方面的有效性。两项研究表明氯胺酮可显著减少术后疼痛和总吗啡消耗量，而另一项研究并未揭示NMDA拮抗剂可预防RF引起的OIH的重要证据。

这些文献表明，停止RF输注可能与临床和非临床环境中的OIH有关。为此，Pain杂志在近期发布了一篇评估停止RF输注对健康志愿者（HVs）的疼痛强度以及OIH和异常性疼痛区域的影响的研究，该研究对交叉设计的RCT进行了系统回顾和荟萃分析，共纳入了九项研究，干预治疗包括RF输注，与安慰剂（生理盐水溶液）进行比较。

主要结果是RF或安慰剂停用后30±15分钟的疼痛强度评估，通过任何疼痛评估量表并使用任何定量感觉测试进行评估。此外，将每次治疗中戒断后疼痛评分与基线评分进行比较。次要结果包括OIH和异常性疼痛的面积（基础值的百分比）。接受RF治疗的受试者在停药后报告的疼痛评分高于安慰剂治疗期间的疼痛评分[标准化平均差（SMD）：0.50，95% 置信区间（CI）：0.03-0.97；P= 0.04，I²= 71%]。与基线值相比，安慰剂治疗组的疼痛评分显著下降（SMD：-0.87，95% CI：-1.61至-0.13；P=0.02，I²= 87%），但RF组治疗中疼痛评分没有显著下降（SMD：-0.28，95% CI：-1.18 至0.62；P=0.54，I²= 91%）。RF停药后的面积更大（SMD：0.55；95% CI：0.27-0.84；P=0.001；I²=0%）。不同治疗之间异常性疼痛的面积没有变化。这些发现表明，RF的停药会导致HVs出现轻度但非临床相关程度的OIH，这可能与疼痛阈值降低有关。

研究介绍

最近有人强调，在临床环境中，由于缺乏标准化的诊断方法，OIH评估具有挑战性。因此，OIH的发病率和患病率仍不清楚，而且可能确实很低。虽然HVs的研究不能反映临床疼痛，特别是在使用人工刺激时，但它们可以一致地测量OIH和异常性疼痛的面积。因此，在本研究中，考虑到手术环境之外的人体实验模型中的疼痛评估和OIH尚未得到系统研究，我们试图确定是否有证据支持HVs停药RF后发生OIH。

本研究的主要目的是评估RF停止输注对增加疼痛强度的影响，在HVs中使用定量感觉测试（QST）方式（例如电和热）通过任何疼痛评估量表（例如数字评定量表和视觉模拟量表）进行评估。通过计算RF治疗和安慰剂治疗之间输注后疼痛评分的平均差异来量化OIH的程度。次要目的是评估与安慰剂相比，停止RF输注是否可以扩大OIH和异常性疼痛的范围。

研究方法

1.搜索策略

本系统评价和荟萃分析是根据PROSPERO上的注册方案（ID：CRD42022345693）进行的，并按照《系统评价和荟萃分析的优先报告条目》（PRISMA）进行报告。Cochrane中央图书馆、PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus检索截至2023年1月27日（图1）。还分别在 Google Scholar 和ClinicalTrials.gov中对其他研究和即将进行的试验进行了补充检索。此外，还对符合条件的试验和相关评论的参考文献列表进行了搜索，以查找符合我们纳入标准的其他引文。寻找从数据库建立之日到最后一次更新期间发表的研究。

图1：研究选择过程的PRISMA流程图

2.研究选择

所有RCT均采用交叉设计，比较HVs中RF撤药后与安慰剂输注后的疼痛强度，均被认为有资格纳入系统评价和荟萃分析。在随机交叉试验中，每个参与者都接受所有治疗，作为自己的对照。计划不同治疗之间的清洗期以避免残留效应。在交叉研究的背景下，“随机”术语是指为每个参与者随机分配治疗顺序，以减轻潜在的偏差。我们排除了未比较RF与安慰剂（对照）的研究；检查RF与其他药物联合使用效果的研究；关于儿科人群的研究、评论文章、观察性研究、社论或信件、评论、病例报告/病例系列、和临床前研究（体内和体外）。

使用检索策略检索到的研究的标题或摘要以及来自其他来源的研究的标题或摘要由2位评审员（C.D.R.和V.D.F.）独立筛选，以确定可能符合纳入标准的研究。然后检索可能符合条件的研究的全文，并由2名审查小组成员（C.D.R.和V.D.F.）独立评估其是否符合条件。他们之间关于具体研究资格的任何分歧均通过讨论解决，必要时第三方综述作者（P.A.或F.R.）的参与。

3.数据提取和质量评估

采用标准化表格从纳入的研究中提取数据。为每项研究提取以下数据:文献详细信息，如作者和发表年份，以及特定研究特征的数据，如第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量（n）、年龄（年）、体重（kg）、身高（cm）、男性（n，%）、RF输液描述、QST模式、用于疼痛评估的量表类型、主要结果和次要结果（表1和表2）。

表1-荟萃分析所选研究的主要特征，包括研究设计、实验模型和患者人口统计数据。

表2-荟萃分析所选研究的主要结果

两位综述作者（C.D.R.和V.D.F.）独立提取数据。发现差异并通过讨论解决，必要时由第三作者参与。如有必要，联系原调查人员索取丢失的数据。如果作者没有答复，就会发出另一个请求。允许使用绘图数字化仪（https://plotdigitizer.sourceforge.net）进行必要数据的反向计算。

采用Cochrane随机试验风险偏倚工具第2版（RoB 2）对纳入的研究进行质量评估，证据的确定性（推荐、评估、发展和评价分级[GRADE]）由两位作者（C.D.R.和V.D.F.）独立进行。评估了所有纳入结果的几个领域，即偏倚、不一致、不精确、间接和发表性偏倚的风险。任何冲突都与第三作者（P.A.或F.R.）讨论。

4.预计划分组分析和敏感性分析

使用低剂量和中剂量RF输注的研究以及使用电刺激的研究分别进行了分析。进行敏感性分析以评估性别和输注持续时间超过30分钟可能产生的混杂影响。对使用受控输注（CI）与靶控输注（TCI）的研究进行了额外的敏感性分析。

5.数据综合和荟萃分析

我们比较了RF治疗和安慰剂治疗停止输注后30±15分钟通过任何疼痛量表，例如数字评定量表（NRS）和视觉模拟量表（VAS）评估的疼痛强度（主要结果）。如果同一研究中使用了不止一种剂量，我们会考虑较高的剂量。为了量化RF引起的镇痛超敏反应的程度，还通过比较每种治疗（安慰剂和RF）的停药后疼痛评分与基线疼痛评分来描述主要结果。对于这些分析，我们使用标准化均差（SMD）而不是加权平均值，通过比较单次治疗（安慰剂和 RF）中的戒断后疼痛评分与基础疼痛评分来进一步描述主要结果，以调整基线差异值（请参阅更新后的方案变化）（ Prospero 网站上的版本）。SMD以标准单位而非原来的计量单位来表达干预效果。

在这项研究中，SMD使我们能够结合使用不同疼痛量表的研究结果，确保进行更全面的分析。然而，由于总体 SMD 取决于效应大小和结果的标准差，因此其读数很难解释。通常，SMD＜0.4 表示效应量小，SMD 0.4至0.7表示效应量中等，SMD＞0.7表示效应量大。另一方面，计算（n 个参与者）疼痛评分的加权平均值将为 2个时间点的每种治疗提供单独的估计。尽管更容易解释，但该方法仅给出了效应大小的粗略指示，没有考虑数据的传播，并且需要数据转换。

我们比较了两种治疗之间的OIH和异常性疼痛面积（以基础值的百分比表示）（次要结果）。计算标准化平均差异与相关的 95% 置信区间（CI）。使用随机效应模型与 Mantel Haenszel 方法组合数据。异质性被描述为I²检验。使用 Review Manager 软件（RevMan 版本 5.4；哥本哈根 Nordic Cochrane 中心：Cochrane 协作中心，2020）和 STATA 16.1（StataCorp.2019。Stata 统计软件：第 16 版。德克萨斯州大学城：StataCorp LLC）对数据进行分析。

如果有足够的研究（至少10 项），则通过漏斗图来衡量发表性偏倚，因为检验功效通常太低，无法区分偶然性和真实的不对称性。显著性水平设定为P≤ 0.05。

研究结果

1.研究选择

根据最初的检索结果，在去除重复后，我们检查了996篇标题和摘要（图1）。如图所示，948篇报告因不符合纳入标准或与我们的研究重点无关而被排除。其余48篇经评估合格的全文文章中有39篇不符合纳入标准，2篇是重复的。检查确定的文章和文件的参考书目没有产生任何额外的结果。因此，9项研究被纳入系统评价并用于定量分析。

2.研究特点

研究的主要特征见表1。系统评价选择的研究（n=9）涉及122名参与者，采用随机、双盲和安慰剂对照设计。平均年龄30.2±1.82 （SD）岁，女性患者8例，占总人数的6.6%。2项研究评估了健康皮肤的疼痛强度，而7项研究是在停药后30分钟进行的（表2）。表2提供了从所选研究中提取的数据摘要。6项研究使用NRS（0-10）评估疼痛强度，而3项研究使用0至100 mm或0至10 cm的VAS。

3.主要结果

瑞芬太尼停药产生的疼痛评分明显高于安慰剂停药（SMD:0.50，95%CI: 0.03-0.97；P=0.04，I2= 71%）（图2A）。前后分析显示，只有安慰剂治疗组疼痛评分显著降低（SMD:-0.87，95% CI:-1.61至-0.13；P=0.02，I²= 87%）（图2B），而RF治疗未检测到显著变化（SMD:-0.28，95% CI:-1.18至0.62；P=0.54，I²= 91%）（图2C）。

图2：森林图报告瑞芬太尼停药后的疼痛强度（A）、安慰剂治疗中的疼痛评分变化（输注后与输注前）（B）、瑞芬太尼治疗中的疼痛评分变化（输注后与输注前）（C）、面积（表示为基础值的%）的痛觉过敏（D）和瑞芬太尼停药后的异常性疼痛（E）。效应大小计算为标准化平均差（SMD）和相应的95%置信区间（95% CI）。数据表明，RF治疗中的疼痛评分更高（A），并且与输注前分析相比，RF治疗中输注后的疼痛强度更稳定（C）。

4.次要结果

与安慰剂戒断相比，RF治疗后OIH的面积（以基础值的%表示）更大（SMD：0.55；95% CI：0.27-0.84；P=0.001；I²= 0%）（图2D）。RF治疗和对照治疗之间的异常性疼痛面积（表示为基础值的%）没有变化（SMD：0.33；95% CI：-0.21至0.88；P=0.23；I²= 7.5%）（图2E）。

4.1亚组分析（主要结果）

当研究分低剂量（≤0.1 μg/kg/min）组和中剂量（＞0.1 μg/kg/min）组时，疼痛强度的降低并没有持续那么显著（参见 OSC，附录 2，图Ⅰ、Ⅱ、可在https://links.lww.com/PAIN/B959获取）。

亚组分析，仅包括电刺激研究，证实RF停药后疼痛强度显著增加(SMD: 0.79, 95% CI: 0.21-1.38；P=0.008，I²=63%) (OSC，附录2，图Ⅲ，可从https://links.lww.com/PAIN/B959获取)。相反，考虑非电刺激研究(热痛试验和冷痛试验)的分析显示没有显著结果(见OSC，附录2，图Ⅳ, Ⅴ，可在https://links.lww.com/PAIN/B959上获取)。

4.2亚组分析（次要结果）

即使研究区分低RF剂量（SMD：0.42，95% CI：0.07-0.76；P= 0.02，I²= 0%）和中RF剂量（SMD：0.94，95% CI：0.30-1.57；P=0.004，I²= 13%），OIH面积的增加仍然持续。（参见 OSC，附录 3，图 Ⅵ、Ⅶ，可在https://links.lww.com/PAIN/B959获取）。

对异常性疼痛进行亚组分析的研究数量不足。

5.主要结果的敏感性分析

仅包括 TCI 进行的研究的敏感性分析显示，RF停药后疼痛强度显著增加，且无异质性（SMD：0.61，95% CI：0.16-1.05；P = 0.007，I² = 0%）。相反，包括不使用 TCI 进行的研究在内的分析并未显示任何显著结果（参见OSC，附录4，图Ⅷ、Ⅸ，可在https://links.lww.com/PAIN/B959获取）。

由于男性受试者的比例太高（93.4%），因此，未对性别差异进行敏感性分析。

敏感性分析包括RF输注持续时间为30分钟的研究，证实RF撤药后疼痛强度更大，具有相似的异质性（SMD：0.76，95% CI：0.23-1.29；P= 0.005，I²= 66%）。同时，包括RF输注持续时间＞30分钟的研究在内的分析并不显著（参见 OSC，附录 4，图Ⅹ、Ⅺ，可在https://links.lww.com/PAIN/B959获取）。

6.偏倚风险和建议、评估、开发和评价的评估分级

纳入研究的方法学质量评估见图3（以及 OSC 附录 5，可在https://links.lww.com/PAIN/B959获取）。许多研究的总体风险属于中间类别，被标记为“一些关注”。这些问题通常与随机化过程和报告结果的选择有关。所有研究都是双盲的，除了一项研究明确指出只有参与者是盲的。然而，大多数研究没有详细说明盲化过程，导致由于生理盐水溶液控制而导致功能性解盲的风险。关于主要结果，4 项研究显示总体偏倚风险较高，这是由于随机化过程、报告结果的选择、或偏离预期的干预措施（图 3和 OSC，附录 5，可在 https://links.lww.com/PAIN/B959获取）。所有试验的偏倚风险均较低，因为洗脱期和随后的结转效应、缺失数据和结果测量产生了偏倚（图 3）。参与者不遵守指定治疗的情况并不常见。仅在一项研究中，3个HVs因副作用、数据错误和依从性问题而被排除在分析之外。在一项研究中，随机化或随机序列生成和分配隐藏的一些细节尚不清楚。最后，由于荟萃分析中纳入的研究少于10项，因此未使用漏斗图不对称性检验。证据的质量从中等到低等不等（图4）。