BJA丨慢性尼古丁暴露通过激活多巴胺能投射到前扣带皮层引起疼痛超敏反应

临床上慢性疼痛患者经常吸烟。虽然慢性尼古丁暴露与啮齿动物的伤害性过敏直接相关，但潜在的神经生物学机制尚不清楚。对此，英国麻醉学杂志（British journal of anaesthesia .BJA）发布了一项研究，证实了慢性尼古丁暴露通过激活多巴胺能投射到前扣带皮层引起疼痛超敏反应。

 

采用自由运动小鼠的多电极记录，检测慢性尼古丁处理小鼠前扣带皮层(ACC)腹侧被盖区(VTA)向锥体神经元的多巴胺能投射活动。VTA→ACC多巴胺能通路被光遗传操作抑制，以von Frey测试来评估慢性尼古丁诱导的异常性疼痛(由通常不会引起疼痛的刺激引起的疼痛)。

在本研究中，使用8-10周龄的 C57BL/6J、DAT-Cre和GAD2-Cre小鼠（购自中国上海查尔斯河或美国缅因州巴尔港杰克森实验室）。这些小鼠被圈养在一个稳定的环境（23-25°C 环境温度）中，每笼 5 只，在12小时光照/12小时黑暗循环中随意获取标准实验室小鼠颗粒食物和水（亮灯时间为 07:00 至 19:00）。将小鼠随机分配到不同组并进行所有实验。

雄性和雌性小鼠长期接触尼古丁会出现异常性疼痛

长期暴露于尼古丁会使雄性小鼠产生稳定、持久的超敏反应，表现为与给药雄性小鼠相比，暴露于尼古丁28天后，其足部戒断阈值和足部戒断潜伏期大幅下降(图1a-c)，步态参数也发生了变化(图1d-g)。在雌性小鼠中也发现了类似的结果(数据未显示)。因此，所有后续实验都是在雄性小鼠中进行的。

小鼠慢性（28天）尼古丁暴露同时发生异常性疼痛（0.36 g [0.0141] vs 0.05 g [0.0018]， P＜0.0001）。慢性尼古丁激活了从VTA到ACC锥体神经元的多巴胺能映射，光遗传抑制VTA多巴胺能末端减轻了小鼠慢性尼古丁诱导的异常性疼痛（0.06 g [0.0064] vs 0.28 g [0.0428]， P＜0.0001）。此外，在ACC中，光遗传学抑制Drd2多巴胺受体信号传导可减轻尼古丁诱导的异常性疼痛（0.07 g [0.0082] vs 0.27 g [0.0211]， P＜0.0001）。

这些发现暗示drd2介导的多巴胺能VTA→ACC信号通路，在慢性尼古丁引起的异常性疼痛中的作用。

中皮质边缘系统在慢性疼痛状态下经历神经适应。一些研究报道，慢性疼痛可以诱导动物模型中针对NAc和mPFC的VTA多巴胺能投射的结构和功能可塑性。此外，多巴胺能神经传递受损可以解释慢性疼痛中的消极情感状态(如快感缺乏和焦虑/抑郁)的合并症。

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原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0007091224000072