Anesthesiology丨BK通道阻滞剂ENA-001逆转丙泊酚诱导的低氧通气反应抑制:一项随机对照试验

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ENA-001(以往称为 GAL021)是一种潜在的呼吸兴奋剂,通过阻断颈动脉体的钙激活钾离子通道(BK通道)来增加呼吸活动。先前的研究表明,ENA-001可以逆转阿片类药物引起的健康志愿者和猴子的呼吸抑制。颈动脉体Ⅰ型细胞表达bk通道,并在这些通道被阻断后释放神经递质。兴奋性神经递质激活脑干的传入神经,随后增加呼吸运动。颈动脉体是哺乳动物体内的主要氧传感器,缺氧会触发低氧通气反应(HVR),这是一种挽救生命的化学反射,可以恢复肺部的氧摄取。尽管颈动脉体缺氧感知的确切机制尚不完全清楚,但钾通道被认为在这一过程中发挥了作用。

 

 

缺氧在术后患者和接受小手术镇静的患者中很常见。缺氧的原因各不相同,但麻醉剂(例如吸入麻醉剂和静脉麻醉剂)对通气控制的损害可能是一个重要的影响因素。有充分证据表明,亚麻醉浓度的吸入麻醉剂会削弱颈动脉体的HVR。丙泊酚等静脉注射药物会减弱脑干呼吸网络的反应。然而,有一些来自动物研究的证据表明,高剂量的丙泊酚(6mg/kg/min)可能对颈动脉体有直接的抑制作用。为了预防或治疗缺氧事件,可使用潜在呼吸兴奋剂。近期,发表于Anesthesiology杂志的研究旨在评估ENA-001对健康志愿者丙泊酚诱导的HVR抑制的影响。本研究结果将为ENA-001逆转脑干呼吸网络中引起HVR抑制提供有价值的信息。我们假设ENA-001可以恢复丙泊酚输注期间的HVR。

研究方法

 

在这项随机双盲交叉试验中,14名男性和女性健康志愿者被随机分三次接受安慰剂、低剂量和高剂量ENA-001。在每种情况下,在固定的安慰剂序列中测量高碳酸血症低通气反应,然后输注低剂量和高剂量丙泊酚。我们进行了人群药代动力学/药效学分析,包括氧气和二氧化碳动力学。

 

图1:单次就诊时给予的低氧(红线)和高碳酸血症(蓝线)刺激的示意图。第一组刺激在安慰剂输注期间给予,第二组刺激在低剂量丙泊酚输注期间给予,最后一组刺激在高剂量丙泊酚输注期间给予。每个受试者访问研究单位3次。一次是从时间= 0到时间= 270分钟输注安慰剂;另一次是输注低剂量 ENA-001;最后一次是输注高剂量 ENA-001;这些给药是随机的。PETCO2 呼气末二氧化碳分压。

 

图2:药代动力学和药效学模型示意图

 

研究结果

 

12名受试者完成了三期治疗;未发生严重不良事件。低剂量和高剂量丙泊酚的浓度分别为0.6和2.0µg/mL。低剂量和高剂量的ENA-001浓度分别为0.6和1.0µg/mL。将低氧通气反应减少50%的丙泊酚浓度为1.47±0.20µg/mL。将抑制的通气反应增加50%的稳态ENA-001浓度为0.51±0.04µg/mL。需要 1 µg/ml ENA-001的浓度才能完全逆转丙泊酚的作用,而丙泊酚浓度可将低通气反应降低50%。

 

表1:人口统计资料

 

图3:每次研究访视期间丙泊酚(A)和 ENA-001(B)的血浆浓度。灰色区域描绘了低氧和高碳酸血症刺激的时间。数据为平均值±标准差。

 

图4:安慰剂(A至C)和高剂量 ENA-001(D至F)对受试者006的低氧通气反应的影响。从左至右分别给出了正常碳酸血症(N)和高碳酸血症(H)时对低氧的反应。A和D,对照组(无异丙酚)与(D)ENA-001效果。B和E,低剂量异丙酚与(E)ENA-001的效果。C和F,高剂量异丙酚与(F)ENA-001的效果。橙色线表示氧饱和度。每个蓝色圆圈表示1分钟的平均通气量。Sao2动脉血氧饱和度。

 

图5:在无药物输注和低剂量和高剂量异丙酚输注期间,使用安慰剂(绿色)、低剂量 ENA-001(蓝色)和高剂量 ENA-001(红色)治疗期间,正常碳酸血症和高碳酸血症时的平均低氧通气反应。与安慰剂相比,高剂量ENA-001的治疗效果显著(*P<0.0001),但与安慰剂相比,低剂量ENA-001的治疗效果不显著(P= 0.090)。数据为±95% CI。

 

表2:药效模型

 

图6:ENA-001 浓度(y 轴)可完全逆转特定丙泊酚浓度( x 轴)引起的低氧/高碳酸血症通气反应的抑制。数据为±95% CI。

 

研究结论

 

在这项初步研究中,我们证明ENA-001可以恢复丙泊酚损伤的低氧通气反应。这一发现不仅具有临床意义,而且提供了ENA-001克服丙泊酚中枢抑制的外周呼吸刺激的机制见解。

 

本文为医谱麻醉整理文章,转载请标注来源

原文链接:

https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/140/6/1076/139693/Reversal-of-Propofol-induced-Depression-of-the

 

 

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