Anesthesiology丨BK通道阻滞剂ENA-001逆转丙泊酚诱导的低氧通气反应抑制：一项随机对照试验

2024-05-20 10:07:22

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ENA-001（以往称为 GAL021）是一种潜在的呼吸兴奋剂，通过阻断颈动脉体的钙激活钾离子通道（BK通道）来增加呼吸活动。先前的研究表明，ENA-001可以逆转阿片类药物引起的健康志愿者和猴子的呼吸抑制。颈动脉体Ⅰ型细胞表达bk通道，并在这些通道被阻断后释放神经递质。兴奋性神经递质激活脑干的传入神经，随后增加呼吸运动。颈动脉体是哺乳动物体内的主要氧传感器，缺氧会触发低氧通气反应（HVR），这是一种挽救生命的化学反射，可以恢复肺部的氧摄取。尽管颈动脉体缺氧感知的确切机制尚不完全清楚，但钾通道被认为在这一过程中发挥了作用。

缺氧在术后患者和接受小手术镇静的患者中很常见。缺氧的原因各不相同，但麻醉剂（例如吸入麻醉剂和静脉麻醉剂）对通气控制的损害可能是一个重要的影响因素。有充分证据表明，亚麻醉浓度的吸入麻醉剂会削弱颈动脉体的HVR。丙泊酚等静脉注射药物会减弱脑干呼吸网络的反应。然而，有一些来自动物研究的证据表明，高剂量的丙泊酚（6mg/kg/min）可能对颈动脉体有直接的抑制作用。为了预防或治疗缺氧事件，可使用潜在呼吸兴奋剂。近期，发表于Anesthesiology杂志的研究旨在评估ENA-001对健康志愿者丙泊酚诱导的HVR抑制的影响。本研究结果将为ENA-001逆转脑干呼吸网络中引起HVR抑制提供有价值的信息。我们假设ENA-001可以恢复丙泊酚输注期间的HVR。

研究方法

在这项随机双盲交叉试验中，14名男性和女性健康志愿者被随机分三次接受安慰剂、低剂量和高剂量ENA-001。在每种情况下，在固定的安慰剂序列中测量高碳酸血症低通气反应，然后输注低剂量和高剂量丙泊酚。我们进行了人群药代动力学/药效学分析，包括氧气和二氧化碳动力学。

图1：单次就诊时给予的低氧（红线）和高碳酸血症（蓝线）刺激的示意图。第一组刺激在安慰剂输注期间给予，第二组刺激在低剂量丙泊酚输注期间给予，最后一组刺激在高剂量丙泊酚输注期间给予。每个受试者访问研究单位3次。一次是从时间= 0到时间= 270分钟输注安慰剂；另一次是输注低剂量 ENA-001；最后一次是输注高剂量 ENA-001；这些给药是随机的。PETCO₂ 呼气末二氧化碳分压。

图2：药代动力学和药效学模型示意图

研究结果

12名受试者完成了三期治疗；未发生严重不良事件。低剂量和高剂量丙泊酚的浓度分别为0.6和2.0µg/mL。低剂量和高剂量的ENA-001浓度分别为0.6和1.0µg/mL。将低氧通气反应减少50%的丙泊酚浓度为1.47±0.20µg/mL。将抑制的通气反应增加50%的稳态ENA-001浓度为0.51±0.04µg/mL。需要 1 µg/ml ENA-001的浓度才能完全逆转丙泊酚的作用，而丙泊酚浓度可将低通气反应降低50%。

表1：人口统计资料

图3：每次研究访视期间丙泊酚（A）和 ENA-001（B）的血浆浓度。灰色区域描绘了低氧和高碳酸血症刺激的时间。数据为平均值±标准差。

图4：安慰剂（A至C）和高剂量 ENA-001（D至F）对受试者006的低氧通气反应的影响。从左至右分别给出了正常碳酸血症（N）和高碳酸血症（H）时对低氧的反应。A和D，对照组（无异丙酚）与（D）ENA-001效果。B和E，低剂量异丙酚与（E）ENA-001的效果。C和F，高剂量异丙酚与（F）ENA-001的效果。橙色线表示氧饱和度。每个蓝色圆圈表示1分钟的平均通气量。Sao₂动脉血氧饱和度。

图5：在无药物输注和低剂量和高剂量异丙酚输注期间，使用安慰剂（绿色）、低剂量 ENA-001（蓝色）和高剂量 ENA-001（红色）治疗期间，正常碳酸血症和高碳酸血症时的平均低氧通气反应。与安慰剂相比，高剂量ENA-001的治疗效果显著（*P＜0.0001），但与安慰剂相比，低剂量ENA-001的治疗效果不显著（P= 0.090）。数据为±95% CI。