JAHA|主动脉瓣狭窄中的循环血浆蛋白：与严重程度、心肌反应和临床结局的相关性

该研究基于一项前瞻性随访，采用邻近延伸分析（Olink）对183种循环心血管和炎症蛋白进行检测，从入组的173例患者中，最终纳入了122例无症状或仅有轻微症状的患有中度至重度AS且左心室射血分数（LVEF）保留的患者。

纳入标准为经主动脉峰值流速（Vmax）≥3.0 m/s或连续性方程计算的主动脉瓣面积（AVA）≤1.2 cm²、纽约心脏协会（NYHA）Ⅰ/Ⅱ级以及LVEF≥50%。排除标准包括6个月内发生心肌梗死、超声心动图运动异常、中度或重度主动脉瓣反流及二尖瓣疾病等情况。 

通过该研究，最终确定了高危超声心动图亚组的蛋白质特征，并使用竞争风险分析评估了蛋白质与主要复合结果（心力衰竭住院、进展为NYHA Ⅲ-Ⅳ级或全因死亡率）之间的关联，其中将主动脉瓣置换术（AVR）作为竞争风险。研究设计如图1所示。

图1 研究设计

在该研究中，173例患者中有122例（平均年龄69.1岁，61%为男性，94%为NYHA I级）接受了Olink心血管Ⅲ和炎症小组的测定。这些患者的基线特征与整个队列相似。

在122例进行蛋白质组学取样的患者中，48%患有严重AS。根据体表面积（LAVi）标化的左心房容积指数和左心室质量较高，肺动脉收缩压较高，左心房储备应变（LASr）较低。在这些患者中，AVA＜1 cm^²的占67%，LASr＜20%的占14%，左心室整体纵向应变（LV-GLS）＞-15%的占23%，E/e'＞15的占40%，22%的患者存在3~4期AS相关的心脏损害。平均随访1012天，33%的患者发生了主要结果，32%的患者进行了AVR。

在患有显著、无症状或轻微症状的AS和LVEF保留的患者中，血浆蛋白质组谱与关键临床结局相关。这项工作中测定的血浆蛋白在很大程度上与心脏结构和功能以及AS严重程度的超声心动图估计无关。在LV-GLS降低的AS患者中，参与炎症和免疫调节的蛋白质生物标志物含量差异丰富，并且与不良临床结局相关。该研究结果表明，通过将选定的血浆蛋白纳入风险分层矩阵，可使AS的管理得到改进。

在该研究中，通过对无症状或轻微症状的中度至重度AS和LVEF保留的患者进行蛋白质组学评估发现：

（1）循环蛋白质生物标志物与心脏结构/功能参数之间存在独立的聚类；

（2）免疫调节和炎症在AS中循环血浆蛋白生物标志物的连接中发挥核心作用；

（3）高风险AS亚组的超声心动图指标表现出不同的蛋白质特征；

（4）确定了新的预后循环生物标志物，这些标志物在超声心动图定义的AS严重程度上并未表现出差异性丰度。

这些发现为介导AS不良临床结果的潜在生物学途径提供了见解，这可能更多地是由适应不良的心肌反应驱动的，而不是瓣膜阻塞的严重程度。

图4 中度至重度主动脉瓣狭窄的蛋白质组学评估

1.主要枢纽蛋白在AS中的偏相关网络
偏相关分析表明，除了NT-proBNP外，超声心动图变量与循环血浆蛋白生物标志物之间缺乏直接相关性。这表明AS中的生物过程，如瓣叶的脂质浸润、矿化、纤维钙化、氧化应激和慢性炎症，主要独立于心脏结构和功能的测量。网络分析中鉴定的TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF14和TFF3作为蛋白质枢纽，反映了AS患者中免疫调节和炎症的变化。这些发现表明，系统性的免疫调节和炎症是调节AS风险的主要生物过程。

2.“高风险”亚组中生物标志物丰度的差异

尽管蛋白质水平和超声心动图变量之间总体上缺乏联系，但研究观察到心肌反应指数和AS严重程度的生物标志物谱存在差异。LV-GLS的生物标志物差异丰富度与炎症和免疫调节过程有关，而高风险LASr、E/e'和AVA亚组中差异表达蛋白较少，这些亚组共同上调了NT-proBNP，这可能与血流动力学应激更相关。

3.生物标志物与临床结果的关联

在竞争性风险分析中，确定了14种具有预后意义的循环生物标志物。值得注意的是，NT-proBNP不在其中，在调整多次测试后失去了其统计学意义。PLC、CXCL9和IL-10RB三种蛋白脱颖而出，成为两种指定临床结果中风险预测最高的标志物。PLC最强地预测了AS的临床结局，亚分布风险比为＞2。CXCL9参与T细胞向炎症部位的趋化性。IL-10RB结合许多白细胞介素-10细胞因子家族，是干扰素-λ受体的一个亚基，能够起到抗炎、抑制心肌纤维化等功能。

在具有预后意义的蛋白质中，TNFRSF9、CHI3L1和HGF是唯一预测主要结果的生物标志物。TNFRSF9激活细胞免疫应答中的T淋巴细胞，并参与炎症、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和血管炎。它在实验性心肌梗死中上调，并与急性冠脉综合征患者发生主要不良心血管事件的风险增加有关。CHI3L1参与炎症、纤维化和细胞外重塑，在钙化AS中上调，与死亡率增加相关。HGF是一种在心肌平滑肌细胞和成纤维细胞中表达的细胞因子，通过抗氧化、抗纤维化和血管生成活性促进细胞存活，较高的水平与急性HF患者的死亡率增加相关，与LVEF无关，并且独立于NT-proBNP。在AS的情况下，在接受TAVR的患者中，也有报道HGF上调伴LV-GLS恶化，可能反映了心脏损伤和纤维化的程度。较高的HGF还预测了TAVR后反向重塑的失败，进一步强调了其预后潜力。

4.临床意义

对于无症状的AS患者，当前的指南建议在LVEF＜50%、Vmax≥5 m/s或NT-proBNP＞3倍正常值时进行AVR。该研究强调了与关键生物过程相关的多种血浆蛋白，这些蛋白与超声心动图参数的相关性较差，可能代表了AS风险分层的未开发生物标志物资源。其中，14种蛋白独立预测了较高的不良结局风险，而NT-proBNP虽与AS严重程度相关，但未预测这些风险。这表明，以瓣膜或影像学为中心的AS干预方法可能不充分，需要进一步研究以评估结合常规成像指标和新识别的候选蛋白的风险分层方法。

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原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.124.035486.