Life Metabolism | 复旦大学中山医院葛均波院士团队报道间歇性禁食可能是一种用于治疗冠状动脉粥样硬化的潜在饮食疗法

间歇性禁食增加肠道菌群产生的吲哚-3-丙酸（IPA），通过结合血小板孕烷X受体
（PXR）抑制下游信号通路，减弱血小板活化和血栓形成的作用机制示意图

血小板高反应性是心肌梗死和脑卒中等心血管疾病的重要风险因素。尽管临床广泛使用抗血小板药物，但患者仍面临显著的缺血风险。间歇性禁食是一种以进食与禁食周期交替的饮食模式，已被证实对多种疾病，包括糖尿病、高脂血症、癌症和阿尔茨海默病以及抗衰老具有益处。然而，间歇性禁食对血小板活化和血栓形成风险的影响尚未被充分研究。

此项研究证实了间歇性禁食通过增加肠道菌群产生的代谢物吲哚-3-丙酸(IPA)水平，抑制血小板活化和血栓形成，从而减轻缺血/再灌注损伤后的心肌损伤，这些发现提示，间歇性禁食可能是一种用于治疗冠状动脉粥样硬化的潜在饮食疗法。

研究团队发现，间歇性禁食显著抑制了CAD患者和载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠的血小板活化和血栓形成。

代谢组学分析显示间歇性禁食显著增加小鼠血清中IPA水平

值得注意的是，在CAD患者中，血浆IPA水平与血小板聚集率呈负相关。研究人员还发现，在生理可达浓度下，IPA能直接抑制人血小板对多种激动剂(ADP、凝血酶、胶原)的反应，降低血小板聚集和ATP释放，抑制整合素αⅡbβ3的活化和P-选择素(CD62P)的释放，并减弱血小板铺展和血凝块收缩。

在动物模型中，IPA处理显著延长了小鼠肠系膜微动脉FeCl3诱导血栓形成的时间，其抗血栓效果可与5mg/kg氯吡格雷相当。更重要的是，IPA与氯吡格雷联合使用展现了协同的抗血栓效果。

间歇性禁食延长FeCl3诱导小鼠肠系膜微动脉血栓形成时间，显示其体内抗血栓效果

生理性IPA主要由小鼠肠道内的革兰氏阳性细菌C.sporogenes产生。为了检测肠道菌群改变在间歇性禁食抑制血小板活化中的作用，研究人员通过口服灌胃的方式给予产胞梭菌(Clostridium sporogenes)或载体，并测量血小板聚集和血栓形成。与对照组小鼠相比，接受产孢梭菌治疗的小鼠在其肠道、血浆和血小板中具有更高的 IPA 水平。因此，与载体组相比，接受产孢梭菌治疗的小鼠，以及直接口服给予 IPA 的小鼠，表现出显著降低的血小板聚集率和延长的血栓形成时间。使用抗生素治疗可显著消除间歇性禁食的抗血小板聚集效果，这些结果表明，IPA可能通过抑制血小板活化和血栓形成开介导间歇性禁食的益处。

在心肌缺血/再灌注损伤模型中，间歇性禁食显著减少了ApoE-/-小鼠的梗死面积/危险面积的比率，改善了心脏功能，并减少了心肌缺血/再灌注诱导的微血栓形成。

IF饮食减轻了小鼠在缺血/再灌注（I/R）损伤后的微血管阻塞和心肌损伤。这些发现表明，IF促进IPA的产生，从而有助于降低血小板反应性，减少血栓形成和心血管风险。

IPA浓度依赖性地抑制血小板中PXR下游信号分子（Src、Lyn、Syk、LAT、PLCγ和PKC）的磷酸化，展示其分子作用机制

本研究首次揭示了间歇性禁食通过增加肠道菌群产生的IPA，抑制血小板活化和血栓形成的新机制，为间歇性禁食对心血管健康的保护作用提供了科学依据。

但研究人员也强调，目前间歇性禁食作为冠心病潜在治疗方法的证据仍然不足，将来需要进行临床干预研究，探索间歇性禁食对冠心病患者的可行性和有效性。

需要注意的是，间歇性禁食对心血管疾病影响的一些证据可能存在不确定性，一些新兴研究结果相互矛盾。例如，在2024年美国心脏协会流行病学与预防会议上新发布的超过20,000名成年人的调查揭示了8小时限时饮食模式的人群心血管死亡风险增加了91%。另一项研究发现，11周交替日禁食可能加重ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化病变形成。

尽管如此，本研究提供的生物学机制证据表明，间歇性禁食通过增加IPA产生，抑制血小板活化的保护作用值得进一步研究，未来，结合临床研究将有助于更全面地评估间歇性禁食对心血管疾病的长期临床获益。