学术分享丨杨中华教授：急性脑出血血压管理的已知和未知

首都医科大学附属北京天坛医院杨中华教授以“急性脑出血血压管理的已知和未知”为题带来精彩学术授课，他通过七个问题循序渐进，深入剖析急性脑出血（ICH）轻-中度患者早期强化降压治疗的意义，时机以及最佳目标值，并对中-严重脑出血SBP的目标值做文献的分析，最后依据2022 AHA指南综合给出推荐意见，值得我们借鉴学习。

一、轻-中度ICH患者为什么要早期强化降压治疗？

轻-中度ICH是指GCS>5，且ICH无占位效应。研究脑出血领域内著名的INTERACT2和ATACH-2试验数据，发现血肿体积平均为10.8ml，NIHSS评分平均11分，多属于轻-中度ICH的血压管理研究。

《新英格兰医学杂志》在2013年和2016年发表了INTERACT2和ATACH-2试验，两项早期强化降压的试验却取得了不一致的结果。INTERACT2试验Ordinal分析显示强化降压显著改善预后，它是国际多中心RCT，2839例发病6h内自发性ICH患者，SBP介于150-220 mmHg，随机分配至强化降压组（目标SBP＜140 mmHg）或指南推荐组（目标SBP＜180 mmHg）。主要结局为90天时mRS 3-6，强化降压组和指南推荐组mRS 3-6的比例分别为52%和55.6%（OR 0.87；95% CI，0.75 to 1.01； P =0.06），ordinal分析（OR，0.87；95% CI，0.77 to 1.00；P=0.04）。

ATACH-2试验认为强化降压未降低残疾和死亡，增加肾脏不良事件。它是一项多中心RCT研究，纳入了1000例发病4.5h以内，至少一次SBP＞180 mmHg。随机分配至强化降压组（目标SBP 110-139 mmHg）或标准降压组（140-179 mmHg）。主要结局为3个月时mRS 4-6分，强化降压组和标准降压组3个月时mRS 4-6分的比例分别为38.7%和37.7%（RR 1.04；95% CI，0.85-1.27）。强化降压治疗增加7天内肾脏不良事件（9% vs 4%，P=0.002）。

2019年《柳叶刀神经病学》的一篇研究汇总分析了INTERACT2和ATACH-2试验数据，得出24h内达到SBP强化降压目标值是安全的，与良好结局有关。该研究是预先计划的汇总分析，纳入了INTERACT2和ATACH-2试验的个体化患者水平的数据，共3829例患者，平均NIHSS11分，血肿体积10.8 ml（轻-中严重程度），距发病平均时间为3.6 h，早期收缩压平均降幅为29 mmHg，随后SBP达到147 mmHg，SBP变异性为14 mmHg。

2017年《脑血管病》杂志报道了一篇关于五项研究4350例患者的meta分析，其中强化治疗组2162例，保守治疗组2188例，强化降压治疗降低了24h相对血肿增长，同时强化治疗组24h绝对血肿增长降低了1.53ml。

a.24h相对血肿增长，b.24h绝对血肿增长

综上所述，杨教授总结道，对于急性ICH患者尤其是轻-中度ICH患者，应该进行强化降压治疗。

二、为什么轻-中度脑出血患者应平稳降压？

2014年《柳叶刀神经病学》的一篇关于INTERACT2试验的事后分析文章显示，前24h SBP标准差与90天严重残疾和死亡相关，而且2-7天SBP高变异度也预示着不良预后。INTERACT2试验的事后分析中提到，INTERACT2纳入了2839例自发性ICH患者，收缩压介于150-220 mmHg之间，发病6h内随机接受早期强化降压（1h内目标SBP<140mmHg）或指南推荐降压（目标SBP<180mmHg），主要结局指标为mRS≥3，超急性期定义为前24 h，急性期定义为2-7天。以下三张图分别代表模型1-3。

24h的超急性期

2-7天的急性期

2019年《柳叶刀神经病学》发表了一篇《急性脑出血的血压控制和临床结果：对个体参与者数据的预先计划汇总分析》的文章，在对INTERACT2和ATACH-2试验数据汇总分析后发现，1-24h内SBP变异度与神经功能恶化和死亡相关。该研究纳入了INTERACT2和ATACH-2试验的个体化患者水平的数据，共3829例患者，平均NIHSS11分，血肿体积10.8 ml（轻-中严重程度），距发病平均时间为3.6h。早期收缩压平均降幅为29 mmHg，随后SBP达到147 mmHg，SBP变异性为14 mmHg。

综上所述，杨教授根据汇总分析的结果提示对于轻-中度脑出血患者仍然需要平稳降压治疗。

三、轻-中度脑出血后降压治疗的时机是什么？

2015年《高血压》杂志一篇关于INTERACT2事后分析研究显示，随机后1h内SBP下降≥20 mmHg并维持7天，死亡和残疾风险最低。该研究是一项国际多中心RCT，2839例发病6h内自发性ICH患者，SBP介于150-220 mmHg，随机分配至强化降压组（目标SBP<140 mmHg）或指南推荐组（目标SBP<180 mmHg）。主要结局为90天时mRS 3-6 随机后1h内SBP下降≥20mmHg并维持7天与最低风险的死亡和严重残疾有关。

2020年《神经病学年鉴》发表的一篇《超早期降压可减轻血肿生长并改善脑出血结局》文章，目的是调查在症状发作后 2 小时内接受静脉尼卡地平治疗的ICH患者中，强化血压治疗是否与更少的血肿生长和更好的预后相关。该研究是ATACH-2试验的事后分析，这是一项多中心、国际、开放标签、随机临床试验，其中原发性 ICH 患者被分配到症状发作后 4.5 小时内使用尼卡地平进行强化与标准血压治疗，其中354例在发病2h内接受尼卡地平降压治疗，本分析共纳入 913 名具有完整影像学和随访数据的患者。

研究结果发现，在纳入的 913 名患者中，354 名（38.7%）在 2 小时内开始了静脉尼卡地平治疗。在这个 2 小时内接受治疗的患者亚组中，强化降压组的 ICH 扩大频率显著低于标准治疗组（p = 0.02）。多变量分析表明，超早期强化血压治疗与血肿生长风险降低相关（优势比，0.56；95% 置信区间 [CI]，0.34-0.92；p = 0.02），更高的功能独立率（优势比率，2.17；95% CI，1.28-3.68；p = 0.004）和良好的结果（优势比，1.68；95% CI，1.01-2.83；p = 0.048）在 90 天。超早期强化降压与 3 个月时改良 Rankin 量表评分分布的有利变化相关。

ATACH-2试验事后分析认为，超早期（发病2h内）强化降压降低血肿扩大，改善预后。

然而，2019年《卒中》杂志的《院前透皮甘油三硝酸酯治疗超急性脑出血：来自 RIGHT-2 试验的数据》这篇文章却有不同看法，RIGHT-2试验事后分析显示，发病74min使用硝酸甘油（GNT）增加不良结局。该研究纳入了脑出血的亚组患者（n=145），RIGHT-2作为一项多中心，基于救护车，前瞻性随机假对照试验，纳入了发病4h内的疑似卒中患者，在救护车上随机经皮给予GNT（硝酸甘油5mg）或假对照。主要结局是90天mRS评分。从发病到随机平均时间为74min。GNT增加了血肿扩大，其原因可能与GNT的扩张血管，凝血功能障碍，升高颅内压（ICP）有关。

为了排除药物本身的影响，更好的研究降压治疗的效果，超早期院前降压试验INTERACT4正在进行中。2021年《Trials》杂志发表的《超急性中风试验 (INTERACT4) 中的 INTEnsive 救护车提供的血压降低：随机对照试验的研究方案》这篇文章，进一步研究验证超早期降压的疗效。

综上所述，杨教授提示究竟何时进行降压治疗，目前来说还需要更多的证据。

四、轻-中度脑出血SBP的最佳目标值是多少？

INTERACT2和ATACH-2试验数据汇总分析提示，SBP<120 mmHg增加神经功能恶化的风险。

2015年《神经病学》的INTEARACT2试验事后分析提示，超急性期和急性期皆支持目标SBP下限定义为130 mmHg。达到的SBP与预后呈U型（或J型）关系，1-24h内最佳SBP为130 mmHg，2-7天为130-140 mmHg。

ATACH-2试验最终未能证实强化降压的有效性，其事后分析同样支持SBP降到130 mmHg以下未能获益，支持目标SBP下限定义为130 mmHg。

回顾研究汇总数据发现，SBP在120-129 mmHg可以降低神经恶化风险，但考虑到临床操作的安全性，130 mmHg也许是下限，是临床工作中的最佳目标值。

2013年《卒中》杂志的ICH ADAPT试验，报道了SBP<150 mmHg未降低血肿周围相对脑血流量（rCBF），支持上限定义为150 mmHg。该研究对发病<24h自发性ICH，SBP>150 mmHg，静脉输注降压药物，随机目标SBP<150mmHg（n=39）或<180mmHg（n=36）。主要终点为随机后2h的血肿周围rCBF。SBP<150 mmHg组（0.86±0.12）vs SBP<180 mmHg组（0.89±0.09）的血肿周围rCBF没有显著性差异（P=0.19；绝对差异，0.03；95%CI-0.018-0.078）；同样，血压变化幅度与血肿周围rCBF之间没有关系。

综上所述，杨教授提示轻-中度脑出血SBP的最佳目标值在130-150mmHg。

五、脑出血患者SBP的最大降幅应是多少？

INTERACT2和ATACH-2试验数据汇总分析提示，第1h内SBP降幅≥60 mmHg，总体结局不良，包括神经功能恢复不良和血肿扩大，并且还会增加神经功能恶化、死亡和不良事件的风险。

上述研究是针对SBP≤220 mmHg的患者。2020年《美国医学会神经病学杂志》的ATACH-2事后分析提示，对于SBP＞220 mmHg的患者，血压降低到110-139 mmHg并不能获益，且增加不良结局。该多中心RCT研究，纳入了1000例发病4.5h以内，至少一次SBP>180 mmHg，随机分配至强化降压组（目标SBP 110-139 mmHg）或标准降压组（140-179mmHg），主要结局为3个月时mRS4-6分ATACH-2试验中228例SBP≥220 mmHg，首次SBP平均237 mmHg，强化组平均降幅约110 mmHg。

对于SBP>220mmHg患者，SBP最大降幅是多少？对此，2018年《美国心脏协会杂志》发表了《脑出血患者强化血压控制后急性肾损伤和死亡率的评估》这篇文章，该研究是一家三级医院单中心前瞻性队列研究，纳入了发病24h内的急性自发性脑出血患者448例。把SBP最大降幅分为≥90 mmHg和＜90 mmHg，肾功能正常者（A图）和慢性肾病者（B图）SBP降幅≥90 mmHg皆增加急性肾损伤（AKI）风险。

综上所述，杨教授提到，可以进一步推测，对于SBP＞220 mmHg患者，SBP最大降幅应不超过90 mmHg。

六、中-严重脑出血SBP最佳目标值是多少？

中-严重ICH是指GCS＜13，NIHSS≥10，ICH体积≥30ml或脑室出血。2020年《脑血管病》杂志的《中重度急性脑出血患者的强化降压：急性脑出血 (ATACH)-2 试验的抗高血压治疗的事后分析》文章提出，中-严重脑出血患者的强化降压治疗不能获益，甚至有害。该多中心RCT研究，纳入了1000例发病4.5h以内，至少一次SBP＞180 mmHg患者，随机分配至强化降压组（目标SBP110-139 mmHg）或标准降压组（140-179 mmHg），主要结局为3个月时mRS 4-6分，其中682例为中-严重ICH，定义为GCS<13，NIHSS≥10，ICH体积≥30ml或脑室出血。该研究发现强化降压治疗虽然显著降低了血肿扩大，但是死亡和残疾率更高一些（52.5% vs 48.9%）。

针对中-严重ICH患者强化降压带来的不良结局的原因，2019年《重症监护医学》杂志的《颅内高压和脑灌注压对成人高血压脑室内出血的影响：发生率和与结果的关联》这篇文章分析道，依据CLEAR Ⅲ试验事后分析，中-严重ICH的强化降压不能获益的原因可能是损害了脑灌注压（CPP）。CLEAR Ⅲ为国际多中心RCT，纳入了ICH（<30ml）+IVH（脑室内出血）需要放置EVD（脑室外引流）的梗阻性脑积水患者，随机脑室内注入1mg阿替普酶或0.9% NaCl，8h一次直到12次。主要终点为180天mRS≤3分，每4h记录一次ICP和CPP，共记录了21954次ICP，平均为12mmHg，9.7%＞20 mmHg，1.8%＞30 mmHg。

此外，究其原因分析，2021年《神经学前沿》杂志也报道了一篇《大面积自发性颅内出血的颅内压和脑灌注压及微创手术的影响》文章，该文章是对MISTIE Ⅲ试验的事后分析，研究提示中-严重ICH的强化降压不能获益的原因可能是损害了CPP。MISTIE Ⅲ作为一项开放标签、盲法终点、3期、随机对照试验，纳入了自发非创伤性慕上脑出血≥30 ml者，随机分为血肿穿刺引流或内科治疗组，主要结局为1年时mRS 0-3，本事后分析纳入了72例放置了ICP监测者。

综上所述，杨教授说到故对于中-严重脑出血患者，SBP强化降压并没有益处，目前来说其SBP的最佳目标值仍有待研究，但至少不应降到140 mmHg以内。

七、强化降血压应选择什么药物？

北美常选用尼卡地平（钙离子拮抗剂），中国多选乌拉地尔（α肾上腺素受体阻滞剂）。2022年《JNNP》杂志报道了α/β肾上腺素能受体阻滞剂和钙离子拮抗剂对结局影响可能较好。研究是RCT试验（比较ICH患者积极降压药物 vs 安慰剂或强化 vs 指南降压目标）的前瞻性系统性综述，共50项试验纳入了11494例患者，主要终点为90天功能结局（mRS），卒中后高血压反应主要是由于激活交感肾上腺功能，儿茶酚胺类物质升高所致，这能解释为什么α/β肾上腺素能受体阻滞剂更加有效。

故临床中强化降压药物首选α/β肾上腺素能受体阻滞剂，它也更优于钙离子拮抗剂。

八、总结

杨中华教授依据2022 AHA指南推荐意见，总结如下：

1.对于需要急性降压的自发性脑出血患者，仔细滴定以确保持续平稳和持久控制血压，避免SBP忽高忽低和较大变异性，这有助于改善功能结局。COR 2a，LOE B-NR。

2.对于考虑急性降压的自发性脑出血患者，在发病后2小时内开始治疗，并在1小时内达到目标血压值，有助于降低血肿扩大的风险并改善功能预后。COR 2a，LOE C-LD。

3.对于SBP介于150至220mmHg之间的轻-中度自发性脑出血患者，紧急将SBP降至140mmHg，并维持在130-150mmHg范围内是安全的，对于改善功能结局可能是合理的。COR 2b，LOE B-R。

4.对于体积较大或严重的自发性脑出血患者或需要手术减压的患者，强化降压的安全性和有效性尚不明确。COR 2b，LOE C-LD。

5.对于SBP>150mmHg的轻-中度自发性脑出血患者，SBP紧急降低至<130mmHg 可能是有害的。COR 3:Harm，LOE B-R。